兒科學(xué)-授課教案:原發(fā)性免疫缺陷病

課程名稱

兒科學(xué)

年級

03

專業(yè)、層次

臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)

授課教師

翟雪松

職稱

主治醫(yī)師

課型（大、小)

大班

學(xué)時

2

授課題目（章、節(jié))

原發(fā)性免疫缺陷病

基本教材及主要參考書

（注明頁數(shù))

楊錫強 主編  兒科學(xué)  人民衛(wèi)生出版社2004年

吳瑞萍 主編   實用兒科學(xué)  人民衛(wèi)生出版社 1997年

目的與要求：

目的：認識和掌握原發(fā)性免疫缺陷病的病因、發(fā)病機制、病理改變、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、以及治療方法。

要求：1.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的概念。

   2.了解目前原發(fā)性免疫缺陷病主要病因和發(fā)病機制。

3.掌握原發(fā)性免疫缺陷病共有的臨床表現(xiàn)。

4.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的治療、原則及主要治療方案。

教學(xué)內(nèi)容與時間安排、教學(xué)方法：

1.免疫學(xué)的基礎(chǔ)知識20分鐘

2.兒童免疫學(xué)特點20分鐘

3.幾種常見的原發(fā)性免疫缺陷病。40分鐘

教學(xué)重點及如何突出重點、難點及如何突破難點：

   重點：免疫反應(yīng)的定義、免疫反應(yīng)的發(fā)生過程、原發(fā)性免疫缺陷病的分類

幾種具有代表性的原發(fā)性免疫缺陷病

教研室審閱意見：

教研室主任簽名：

   年   月 日

基本內(nèi)容

教學(xué)手段

課堂設(shè)計和時間安排

原發(fā)性免疫缺陷病

 Primary immunodeficiency disease

一、免疫的概述：

本質(zhì)：識別自身   排除異己

功能：防御感染

   清除衰老，損傷或死亡的細胞

   識別和清除突變的細胞

免疫應(yīng)答不一定由病原因子引起，免疫功能不局限在抗感染方面。

免疫應(yīng)答不一定對機體有利，也可以有害。

（一)、免疫系統(tǒng) 

（二)、免疫反應(yīng)

免疫反應(yīng)是免疫細胞對抗原分子的識別、使之活化和分化、發(fā)揮效應(yīng)的過程。

分為四個階段：

第一階段：抗原呈遞階段

APC吞噬、分解抗原通過組織相容抗原復(fù)合物與TH細胞表面抗原受體結(jié)合，將抗原信息傳入T細胞。

第二階段：淋巴細胞增殖階段

 1. T細胞通過IL-2自分泌途徑開始增殖。

 2.Ⅰ型DC分泌IL-12，誘導(dǎo)TH0向TH1分化，分泌IFN-γ激活CD8+T細胞（CTL)和NK細胞。直接消滅抗原。

 3.TH0在IL-4誘導(dǎo)下向TH2分化，輔助B細胞m.bhskgw.cn/pharm/免疫球蛋白（Ig)的合成和轉(zhuǎn)換。

 4.TH3和Tr1細胞的功能與抑制免疫反應(yīng)和發(fā)生免疫耐受有關(guān)。

第三階段：免疫效應(yīng)階段

 1.細胞免疫  是感染早期和抗腫瘤最

重要的防御機制。

①CTL觸發(fā)靶細胞凋亡

②NK殺傷病毒和腫瘤

③IFN-γ促進CTL和NK活性，IFN-α和INF-β對抗微生物。

2.體液免疫  感染后期的防御機制。

①中和毒素、形成免疫復(fù)合物有利于吞噬，

②分泌型IgA可防止微生物定植。

③抗體依賴性細胞毒性細胞（ADCC)直接殺傷抗原。

3.補體作用 

①誘導(dǎo)肥大細胞脫顆粒

②C3a和C5a促進白細胞趨化性。

③C4b具有中和病毒的作用。

④C5a誘導(dǎo)膜攻擊復(fù)合物，可溶解細胞。

⑤C3b是重要的調(diào)理素。

 4.中性粒細胞 

  趨化、吞噬和細胞內(nèi)殺菌。

第四階段：淋巴細胞的凋亡

   少數(shù)存活的淋巴細胞形成免疫記憶。

機體免疫反應(yīng)是通過T和B細胞、巨噬細胞以及各免疫細胞亞群之間的相互作用，釋放出各種細胞因子，進行復(fù)雜的既有協(xié)同又有拮抗、既相互依存又相互制約的免疫反應(yīng)，維持機體的自身穩(wěn)定。

三)、異常免疫反應(yīng)

1、免疫功能亢進：炎癥性疾病

  過敏性疾病

  自身免疫性疾病

2、免疫功能低下：

   （1) 免疫缺陷病：淋巴細胞凋亡過甚

   （2)腫瘤：淋巴細胞凋亡不足引起淋巴細胞腫瘤

臨床免疫學(xué)研究的目的是：

維持適當?shù)拿庖叻磻?yīng)和淋巴細胞凋亡，避免過度的炎癥反應(yīng)，以保持機體的恒定。

二、小兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育特點

小兒期是人體免疫系統(tǒng)的發(fā)生和發(fā)展階段，小兒與成人的免疫生理狀況明顯不同，小兒各年齡間也有所差異。由于這些差別導(dǎo)致了小兒發(fā)病的某些特點，并出現(xiàn)僅發(fā)生于小兒某階段的免疫疾病。

（一)特異性細胞免疫（T細胞免疫)

T淋巴細胞及細胞因子出生時均較成人低下

CD4+:  輔助性T細胞(Th)→Th1→IL-2,IFN-γ→細胞免疫

  （占優(yōu))→ Th2→IL-4,-5,-10→體液免疫

誘導(dǎo)性T細胞(TI) →誘導(dǎo)抑制性T細胞增殖、分化

CD8+：抑制性T細胞(TS)→免疫功能↓

細胞毒性T細胞(CTL) →免疫功能↓

（二)特異性體液免疫（B細胞免疫)

  B淋巴細胞及Ig出生時也較成人低。

IgG：量≥母體，3-6月最低，10~12個月時均為自身產(chǎn)生，8~10歲達成人水平

IgM：量少，胎兒期已能產(chǎn)生。生后3-6歲達成人水平

IgA：量少，發(fā)育最遲，青春后期達成人水平。

（三)非特異性免疫

單核/巨噬細胞：新生兒發(fā)育已完善，但缺乏輔助因子。其趨化、粘附、吞噬和抗原提呈能力較成人差。

中性粒細胞：出生高，72小時后下降。儲藏庫空虛。中性粒細胞功能暫時低下，易發(fā)生化膿感染。

補體及其他免疫分子：補體3~6月達到成人水平。

三、免疫缺陷病

 Immunodeficiency  disease  ID

是指因免疫細胞和免疫分子缺陷而引起的機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征

（一)、定義及分類，發(fā)病率：

原發(fā)性免疫缺陷病

Primary immunodeficiency disease  PID

繼發(fā)性免疫缺陷病

Secondary immunodeficiency disease  SID

PID的分類原則

1、特異性ID：聯(lián)合PID，抗體PID，

   T細胞PID， 伴有其他特征的PID

2、免疫缺陷合并其他先天性疾�。�

3、補體缺陷病：

4、吞噬細胞缺陷�。�

（二)、PID的共同臨床特征

  1、反復(fù)和慢性感染：

  多重性，反復(fù)性， 機會性，難治性

   年齡，部位，病原體，過程

  2、腫瘤和自身免疫性疾病

  3、多種多樣的臨床表現(xiàn)及特殊體征

（三)、幾種常見的PID

  1、以抗體缺陷為主的PID，占50%。

  原因：  B細胞本身發(fā)育障礙，或缺陷的TH-細胞不能向B細胞提供協(xié)同信息，主要臨床表現(xiàn)為化膿性感染。

（1)、嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥

  丙種球蛋白低下血癥的一種類型，患兒產(chǎn)生Ig的功能推遲至9-18月，2~4歲達到正常的Ig水平 。男女均發(fā)病，有自限性，偶有家族性。

臨床表現(xiàn)：反復(fù)中耳炎，呼吸道感染，皮膚細菌感染，  腦膜炎感染。

免疫檢查：血清中IgG、 IgA、  IgM 總量<4g/L , IgG<2.5g/L，血液循環(huán)中B淋巴細胞數(shù)量正常

預(yù)后好，不需要特殊治療。Ig低下時可注射丙球

m.bhskgw.cn/Article/（2)、 X連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton病)

   4-8個月發(fā)病，B細胞內(nèi)Bruton酪氨酸激酶基因突變

 臨床表現(xiàn): 4-8月開始反復(fù)化膿感染，病原主要為肺炎鏈球菌、鏈球菌、金葡菌等。而對病毒、真菌很少感染。男孩發(fā)病。

   免疫檢查:  血清IgG、IgA、IgM顯著減低，循環(huán)中B細胞極少。周圍淋巴組織缺乏生發(fā)中心和漿細胞。

   治   療：早期丙種球蛋白替代治療。

   預(yù)  后 :不好，存活者易發(fā)生惡性腫瘤

2、細胞免疫缺陷病

   T淋巴細胞免疫功能缺陷，本病患兒的感染和其他臨床問題比抗體缺陷更嚴重，占10%發(fā)病率，其分子遺傳學(xué)和病因?qū)W不清楚，包括CD4，CD7，IL-5，T細胞信息傳遞障礙和鈣內(nèi)流機制失調(diào)。

3、聯(lián)合免疫缺陷�。�CID)

    T細胞和B細胞均有明顯的缺陷，

細胞免疫和體液免疫均缺陷，

外周血淋巴細胞減少，尤以T細胞為顯著，臨床表現(xiàn)為嬰兒致死性的感染。

嚴重聯(lián)合免疫缺陷病（SCID)

第一類：T細胞缺陷，B細胞正常（T-B﹢ SCID )

X-連鎖，多種細胞因子受體γ-鏈基因突變。生后不久發(fā)生嚴重細菌和病毒感染，多嬰兒期死亡。

第二類：T細胞和B細胞均缺陷（T-B- SCID )

Ⅰ：RAG-1/-2缺陷

Ⅱ ：腺苷脫氨酶（ADA)缺陷  

Ⅲ：網(wǎng)狀發(fā)育不良

臨床表現(xiàn)：

   出生后頻繁發(fā)生中耳炎、肺炎、 敗血癥、腹瀉和皮膚感染等，隨之出現(xiàn)消瘦，生長停滯，易發(fā)生真菌，卡氏肺囊蟲肺炎， 巨細胞病毒感染，經(jīng)常發(fā)生移植物抗宿主（GVH)反應(yīng)的高危狀態(tài)，接種疫苗發(fā)生疫苗病，常死于嬰兒期。

免疫檢查：接受抗原免疫后不產(chǎn)生抗體，

  幾乎全無細胞免疫功能，淋巴細胞＜2×109/L，骨髓中缺少漿細胞、淋巴細胞和淋巴母細胞。胸腺發(fā)育不全，甚至完全缺如。

治療：

①嚴格保護，盡可能抗感染，忌接種疫苗；

②輸血需作X線照射或凍溶2-3次，以破壞殘留在 血漿內(nèi)的淋巴細胞；

③作骨髓干細胞的移植，促進T、B淋巴細胞的免疫重建，還有臍血干細胞移植。

預(yù)后：未經(jīng)治療常于1歲內(nèi)死亡，經(jīng)免疫重建有部分獲得成功。

4、伴有其他特征的免疫缺陷病

（1)濕疹血小板減少伴免疫缺陷（WAS)

病因：X染色體短臂的WAS蛋白基因突變

臨床表現(xiàn)：嬰兒期發(fā)病，有出血、濕疹，反復(fù)感。常被誤診為ITP。易發(fā)生淋巴瘤自身免疫性疾病。

免疫檢查：T細胞缺陷

電鏡：淋巴細胞呈“光禿”狀；

   T細胞和血小板細胞骨架異常；

   肌動蛋白成束障礙。

免疫功能進行性下降：IgM下降，

  淋巴細胞減少，細胞免疫功能障礙

（2)共濟失調(diào)毛細血管擴張癥（AT)

病因：常染色體隱性遺傳病，細胞周期異常致染色體不穩(wěn)定。

臨床特點：

①進行性小腦共濟失調(diào)，隨年齡增長加重

②毛細血管擴張（以耳垂，球結(jié)合膜為明顯)

③反復(fù)呼吸道感染（Ig缺如。T↓)

④易患惡性腫瘤（DNA對射線敏感)

免疫檢查：

① 血清抗體（IgG2， IgG4， IgA，

IgE)下降或缺如；抗體反應(yīng)下降。

② T細胞數(shù)量和功能下降；

③ 甲胎蛋白增高。

治療：對癥治療

（3)胸腺發(fā)育不全（DT)

病因：染色體22q11-pter持續(xù)基因缺失

臨床表現(xiàn)：心臟畸形；面部異常； 胸腺發(fā)育不良；腭裂和難以控制的低鈣血癥。

免疫檢查：X線檢查無胸腺陰影

治 療：①對低鈣血癥，補鈣，補VD

②補充胸腺素類細胞因子

③胸腺移植

預(yù)   后：多數(shù)死于新生兒期。

（四)免疫缺陷病的診斷

包括   Ⅰ：是否有免疫缺陷

Ⅱ：原發(fā)性或繼發(fā)性，持續(xù)性 

  或暫時性

Ⅲ：類型：細胞或體液，聯(lián)合，

  或其他

1、病史所涉內(nèi)容：

⑴感染史：反復(fù)和多重性感染；不常見微生物的感染；嚴重感染遷延不愈考慮有無免疫缺陷存在

⑵過去史：

臍帶延遲脫落是白細胞黏附分子缺陷的線索

嚴重的麻疹和水痘提示細胞免疫缺陷

有無引起繼發(fā)性免疫缺陷的因素

有無輸血及GVHR，預(yù)防接種

⑶年齡：

⑷性別：

⑸家族史：早年死亡的家庭成員

有無過敏性疾病

自身免疫性疾病

腫瘤病人

2、體格檢查：

   生長發(fā)育停滯的情況

   特殊的體征及面容等等

3、實驗室檢查：

 初篩實驗

  進一步實驗

  特殊和研究性實驗

（五)、PID的治療

原則：①保護性的隔離，盡量減少與感

  染原的接觸

   ②使用抗生素以清除或預(yù)防細菌

  和真菌的感染

   ③設(shè)法對缺陷的體液和細胞進行

替代治療，免疫重建，基因治療

25分鐘

15分鐘

40分鐘

小

結(jié)

1.   免疫的概念

2.   免疫反應(yīng)的發(fā)生過程

3.   兒童免疫反應(yīng)的特點

4.   原發(fā)性免疫缺陷病的分類

幾種具有代表性的原發(fā)性免疫缺陷病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及治療措施。

復(fù)

習(xí)

思

考

題

、

作

業(yè)

題

1.   什么是免疫？

2.   免疫反應(yīng)是怎么發(fā)生的？

原發(fā)性免疫缺陷病可以分幾類？

下

次

課

預(yù)

習(xí)

要

點

實

施

情

況

及

分

析