第八章 粘附分子(Adhesion molecules,AM)
概念---- 是由細(xì)胞產(chǎn)生的、存在于細(xì)胞表面、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間/細(xì)胞與介質(zhì)間相互接觸或結(jié)合的一類(lèi)分子。成分是糖蛋白或糖脂，以配體-受體形式發(fā)揮作用，參與細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)與活化、細(xì)胞的伸展和移動(dòng)、生長(zhǎng)和分化、炎癥、血栓形成、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理及病理過(guò)程。
粘附分子作用的共同特點(diǎn)：
1、與配體的結(jié)合多為可逆性的，并非高度特異性。
2、幾乎無(wú)多態(tài)性，同一種屬不同個(gè)體的AM基本相同。
3、同一細(xì)胞表面可表達(dá)多種AM。
4、同一AM在不同細(xì)胞表面可發(fā)揮不同的作用，不同的AM可以發(fā)揮相同的生物學(xué)功能。
5、AM在發(fā)揮粘附作用的同時(shí)啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)，這兩種生物學(xué)效應(yīng)均與AM的密度及AM和配體的親和力有關(guān)。
可溶性粘附分子：存在于血清中的AM，分子量較膜型小，但 具有AM的一般活性，參與對(duì)粘附作用的調(diào)節(jié)，并可作為疾病監(jiān)測(cè)及預(yù)后 判定的指標(biāo)。
來(lái)源：1、膜表面AM經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)，在酶的作用下脫落進(jìn)入體液。
2、粘附分子mRNA具有不同的剪接方式。
第一節(jié)
根據(jù)結(jié)構(gòu)可將CAM分為四類(lèi)：
1、粘合素家族（整合素，integrin family)
2、免疫球蛋白超家族（IGSF)
3、選擇凝集素家族（selectin family )
4、鈣離子依賴(lài)的細(xì)胞粘附素家族（Cadherin)
一、粘合素（整合素)超家族
介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，還介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。
1、基本結(jié)構(gòu)：
都是由α、 β兩條鏈（亞單位)組成的異源二聚體，它們均為I型穿膜蛋白，氨基酸組成及結(jié)構(gòu)上具有相似性及同源性。分胞外區(qū)、胞漿區(qū)、穿膜區(qū)三部分。
2、組成：
已知有14種α亞單位、8種β亞單位。它們的組合并非隨機(jī)，多數(shù)α亞單位只能與一種β亞單位組合，而大部分β亞單位則能與多種α亞單位組合。因此按β亞單位，可將粘合素家族分8個(gè)組，即同一組中β亞單位相同而α亞單位不同。
β1組：VLA組， β2組：白細(xì)胞粘附受體組 β3組：血小板粘附受體組， β4組， β5組， β6組， β7組， β8組
3、粘合素分子的分布：
1)分布廣泛，多數(shù)粘合素表達(dá)于多種組織細(xì)胞。
2)多數(shù)細(xì)胞可同時(shí)表達(dá)2-10種不同的粘合素分子。
3)不同類(lèi)型的細(xì)胞表達(dá)的粘合素分子的種類(lèi)是不同的，即表達(dá)有明顯的細(xì)胞類(lèi)型特異性。如β2組CAM表達(dá)在白細(xì)胞，而β3組表達(dá)在血小板。
4、粘合素識(shí)別的配體：
1)它所識(shí)別的只是配體分子中的幾個(gè)氨基酸組成的 短肽序列。
2)同一短肽序列可以存在于幾種不同的配體中，所以每一種粘合素分子可能有幾種細(xì)胞外間質(zhì)成分作為配體。
3)一種細(xì)胞外間質(zhì)可能有幾種不同的短肽序列，故每一配體也可被幾種不同的粘合素分子所識(shí)別。
5、幾種重要的粘附素：
1)遲現(xiàn)抗原組（ β 1組， CD29， VLA--- Very Late Appearing Antigen)由于最早發(fā)現(xiàn)的VLA1、2用抗原或凝集素活化淋巴細(xì)胞后數(shù)周才出現(xiàn)而命名。表達(dá)在幾乎所有的白細(xì)胞。在記憶T細(xì)胞上的表達(dá)高于未致敏T細(xì)胞。CD29胞質(zhì)區(qū)與細(xì)胞骨架結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞的活化。
2)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1（LFA-1， β2組)：
是重要的細(xì)胞間粘附分子，配體為ICAM-1 （細(xì)胞間粘附分子)。對(duì)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附起關(guān)鍵的作用，還參與CTL細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的應(yīng)答以及T細(xì)胞依賴(lài)的抗體應(yīng)答。
3)CR3（Mac-1， CD18， β2組)：補(bǔ)體受體。可通過(guò)與iC3b結(jié)合調(diào)理吞噬，對(duì)單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞遷移到炎癥部位起重要作用。
二、免疫球蛋白超家族（IgSF招生簡(jiǎn)章)
免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和其他生物系統(tǒng)中，許多參與抗原識(shí)別和細(xì)胞相互作用的分子，具有1個(gè)或多個(gè)Ig V或C樣結(jié)構(gòu)域，即IgSF。編碼IgSF的 基因可能來(lái)源于同一祖先基因進(jìn)化而來(lái)。IgSF的配體多為IgSF分子或整合素家族成員。
IgSF粘附分子的種類(lèi)、分布和識(shí)別受體
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IgSF粘附分子 分布 識(shí)別受體
LFA-2（CD2) T \NK細(xì)胞、胸腺細(xì)胞LFA-3（IgSF)
LFA-3（CD58) 廣泛LFA-2（IgSF)
ICAM-1（CD54) 廣泛 LFA-1（整合素)
ICAM-2（CD102)內(nèi)皮細(xì)胞、T、B細(xì)胞 LFA-1（整合素)
ICAM-3（CD50) 白細(xì)胞 LFA-1（整合素)
C高級(jí)職稱(chēng)考試網(wǎng)D4 Th亞群 MHC-II （IgSF)
CD8 CTL亞群MHC-I （IgSF)
MHC-II B、T細(xì)胞、活化的內(nèi)皮細(xì)胞、CD4 （IgSF)
巨噬細(xì)胞、DC
MHC-I 廣泛 CD8（IgSF)
CD28 T細(xì)胞、活化B細(xì)胞 B7-1 （IgSF)
B7-1 （CD80) 活化B細(xì)胞、活化單核細(xì)胞CD28 （IgSF)
1、ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1，細(xì)胞間粘附分子1)
是最早發(fā)現(xiàn)IgSF成員，相繼又有ICAM-2、ICAM-3，三者都是以LFA-1作為配體。但它們?cè)诜植忌舷嗖钶^遠(yuǎn)。
結(jié)構(gòu)：ICAM-1分子為單鏈跨膜糖蛋白，在不同的細(xì)胞上ICAM-1所含的糖基不同，膜外區(qū)有五個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，用D1-5表示，在D2、3之間，富含脯氨酸，類(lèi)似 于Ig的鉸鏈區(qū)。D1、2結(jié)構(gòu)域是結(jié)合LFA-1的部位。
影響因素：許多因素可以上調(diào)細(xì)胞膜上ICAM-1的表達(dá)，比如IL-1、TNF、IFN、LPS及其他炎癥介質(zhì)。
作用：1、 ICAM-1：
1)參與白細(xì)胞穿越毛細(xì)血管到炎癥部位過(guò)程。
2)增強(qiáng)APC與T細(xì)胞的作用，作為協(xié)同刺激分子參與T細(xì)胞的活化。
ICAM-2在淋巴再循環(huán)中發(fā)揮作用。ICAM-3介導(dǎo)白細(xì)胞、T細(xì)胞與APC之間的粘附，參與T細(xì)胞與DC的作用，促T細(xì)胞早期活化、增殖。
2、VCAM-1（血管細(xì)胞粘附分子)：
CD106，又稱(chēng)誘導(dǎo)性CAM，即在IL-1、IL-4、TNF等的誘導(dǎo)下在血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，還可表達(dá)在DC、巨噬細(xì)胞等其他細(xì)胞。其配體是分布在白細(xì)胞表面的VLA-4。
結(jié)構(gòu)：7個(gè)IgSF結(jié)構(gòu)域
作用：1)參與淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸/堿性粒細(xì)胞穿越血管壁到達(dá)炎癥部位的過(guò)程 。
2)非血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的VCAM-1參與了多種細(xì)胞的相互作用，T細(xì)胞的協(xié)同刺激。
三、選擇素家族（Selectin
1、 Selectin分子的基本結(jié)構(gòu)：
各成員胞外部分有較高的同源性，結(jié)構(gòu)類(lèi)似，均由三種結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：
1)C型外源凝集素結(jié)構(gòu)域（CL)：外側(cè)氨基端，約120個(gè)氨基酸殘基組成，呈Ca離子依賴(lài)性，可以結(jié)合碳水 化合物，是結(jié)合配基的部位。
2)表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域（EGF)：緊鄰CL結(jié)構(gòu)域，約35個(gè)氨基酸殘基，對(duì)維持Selectin分子的結(jié)構(gòu)是必須的。
3)補(bǔ)體結(jié)合蛋白重復(fù)序列（CCP)：位于近膜部分，約60個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，與補(bǔ)體結(jié)合受體結(jié)構(gòu)同源。
各種Selectin分子的穿膜區(qū)和胞漿區(qū)沒(méi)有同源性，胞漿區(qū)與細(xì)胞骨架相連，去除胞漿區(qū)的Selectin即失去介導(dǎo)細(xì)胞間粘附的特性。
2、Selectin家族的組成：
有三個(gè)成員： L- Selectin（CD62L) P-Selectin（CD62P) E -Selectin（CD62E)
L、P、E分別代表這三種選擇素最初分離的細(xì)胞，分別是白細(xì)胞（Leukocyte)、血小板（Platelet)、血管內(nèi)皮細(xì)胞（Endothelium)。
3、選擇素分子的配體：
迄今為止發(fā)現(xiàn)的Selectin分子配體都是具有唾液酸化的路易斯寡糖（Sialyl-Lewis)或類(lèi)似的結(jié)構(gòu)分子。一種寡糖分子可以存在于多種糖蛋白或糖脂分子上，并分布于多種細(xì)胞表面，因此Selectin的配體在體內(nèi)分布很廣泛。如，白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血清中某些糖蛋白分子上都存在Selectin可以識(shí)別的寡糖基團(tuán)。Selectin對(duì)寡糖基團(tuán)的識(shí)別是相對(duì)特異性，對(duì)相似的基團(tuán)也可結(jié)合，只是親和力低。
選擇素的成員、分布、配體和功能
