第十六章 生物監(jiān)測
一、生物監(jiān)測的概念
職業(yè)衛(wèi)生工作領(lǐng)域內(nèi)的生物監(jiān)測（biological monitoring)是指定期、系統(tǒng)和連續(xù)地檢測接觸有毒有害因素工人的生物材料中毒物和/或代謝產(chǎn)物含量或由其所致的生物易感或效應(yīng)水平，并與參比值進行比較，以評價一組工人或個別工人接觸毒物的程度及可能的潛在健康影響。之所以用監(jiān)測，而不用檢測，就是強調(diào)了檢查的系統(tǒng)性和連續(xù)性。
二、生物監(jiān)測的指標(biāo)
能夠作為生物監(jiān)測的指標(biāo)，稱為生物標(biāo)志物（biomarker)，它是機體與環(huán)境因子（物理、化學(xué)或生物學(xué)的)相互作用所引起的任何可測定的改變，包括環(huán)境因子在體內(nèi)的變化，以及機體在整體、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞和分子水平上各種生理、生化改變，這些改變必須有明確的生物學(xué)意義。選擇生物標(biāo)志物，必須考慮：該指標(biāo)與研究的生物學(xué)現(xiàn)象之間的聯(lián)系——關(guān)聯(lián)性；能反映早期和低水平接觸所引起的輕微改變，以及多次重復(fù)低水平接觸累加所引起的遠期效應(yīng)——靈敏度和特異度；受檢對象可接受程度——實用性和準(zhǔn)確性。
生物標(biāo)志物可以分為接觸標(biāo)志物、效應(yīng)標(biāo)志物和易感性標(biāo)志物3類，三者關(guān)系見圖-1。在職業(yè)衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)用最多的是接觸標(biāo)志物。內(nèi)劑量的生物標(biāo)志物可以直接測定細(xì)胞、組織或體液中的毒物及其代謝物的濃度。生物有效劑量（靶劑量)的生物標(biāo)志物可以為DNA加合物、蛋白質(zhì)加合物和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物。早期生物學(xué)效應(yīng)的分子生物標(biāo)志物可以為初級DNA損傷的生物標(biāo)志物、靶基因和報告基因的遺傳學(xué)改變、細(xì)胞遺傳學(xué)改變、氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物、毒物代謝酶的誘導(dǎo)及其酶活性改變特定蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)生成。細(xì)胞結(jié)構(gòu)/功能改變的生物標(biāo)志物可以為疾病狀態(tài)的血清酶標(biāo)志物、增生的生物標(biāo)志物（有絲分裂頻率、胸腺嘧啶標(biāo)記指數(shù)、細(xì)胞增生核抗原)、分化的生物標(biāo)志物（細(xì)胞骨架蛋白)、異常的基因表達、其他細(xì)胞/組織毒性改變。易感性標(biāo)志物可以為藥物/毒物代謝酶多態(tài)、DNA修復(fù)酶缺陷和其他遺傳易感性指標(biāo)。
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圖-1 生物標(biāo)志物種類及其相互關(guān)系
三、生物監(jiān)測的特點
生物監(jiān)測的目的是了解毒物進入機體的相對量及其生物效應(yīng)劑量，是職業(yè)性有害因素評價的重要組成部分。生物監(jiān)測與環(huán)境監(jiān)測相輔相成、互為補充，構(gòu)成全面性的職業(yè)性有害因素的評價。與環(huán)境監(jiān)測不同，生物監(jiān)測是以評價接觸者接觸水平為中心，應(yīng)當(dāng)強調(diào)其檢測的系統(tǒng)性、連續(xù)性，否則只能是一次檢測，而非監(jiān)測。并非全部有害物都可以建立相應(yīng)生物監(jiān)測，如進入體內(nèi)后沉積在肺中的石英、石棉、炭黑、氧化鐵等一類化學(xué)物質(zhì)，與接觸面可直接反應(yīng)的刺激性大、活性強的一m.bhskgw.cn/wszg/類化學(xué)物，就無法監(jiān)測。
1、反映機體總的接觸量和負(fù)荷
生物監(jiān)測可反映不同途徑（呼吸道、消化道和皮膚)和不同來源（職業(yè)和非職業(yè)接觸)總的接觸量和總負(fù)荷。由于作業(yè)環(huán)境中有害物濃度常常波動較大；以及作業(yè)者接觸毒物方式可以是多種途徑、接觸可以是連續(xù)抑或間斷、接觸時可以使用個人防護用品等，使得環(huán)境監(jiān)測結(jié)果有時很難正確反映作業(yè)者的接觸程度。環(huán)境監(jiān)測僅能代表外接觸量（external exposure)，特別是經(jīng)呼吸道接觸量。至于對作業(yè)者實際吸入量的估計，不僅取決于空氣中有害物質(zhì)的濃度，還與吸入空氣的量及有害物質(zhì)的吸收系數(shù)有關(guān)。不同化學(xué)物質(zhì)的理化特性及其吸收系數(shù)亦有差異，波動范圍為0～1。吸入空氣量則受勞動強度、氣象條件等多種因素影響，波動范圍更大。對一些經(jīng)皮吸收的化學(xué)物，環(huán)境監(jiān)測則根本不能反映接觸水平。在反映接觸水平上，生物監(jiān)測較環(huán)境監(jiān)測優(yōu)越性顯而易見。
2、可直接檢測內(nèi)劑量和機體負(fù)荷及生物效應(yīng)劑量
生物監(jiān)測可以提供內(nèi)劑量和機體負(fù)荷以及生物效應(yīng)劑量。內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量與有害生物學(xué)效應(yīng)間往往具有量效關(guān)系的，因此生物監(jiān)測與保護工人健康的關(guān)系較環(huán)境監(jiān)測更為密切。
內(nèi)劑量（internal dose)是表示吸收到體內(nèi)的毒物的量。由于是在不同的情況下進行監(jiān)測，其含義是有所不同。例如，呼吸氣中毒物的濃度或工作期間血中的毒物及其代謝產(chǎn)物的含量，僅代表采樣前短期的接觸劑量；在停止接觸后16h采樣，則代表是前1d的接觸及負(fù)荷；而對一些半減期長的毒物，如大多數(shù)的重金屬在血中的濃度，則往往被認(rèn)為是反映過去一段時間的接觸。內(nèi)劑量也可以指某一毒物的積累劑量或在特殊器官劑量，即在體內(nèi)一個、幾個器官組織或整個機體貯存量，這些毒物往往是具有蓄積毒性的，如血中的多氯聯(lián)苯的量就是反映脂肪中的蓄積量。
真正對機體發(fā)生作用的應(yīng)是在靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或靶作用部位的有害物和/或其代謝產(chǎn)物的濃度，即生物效應(yīng)劑量（biological effective dose)。直接測定效應(yīng)部位的劑量往往十分困難，除少數(shù)指標(biāo)可直接測定外，一般即用活性化學(xué)物或活性中問代謝產(chǎn)物與靶分子相互作用量來替代。如生物效應(yīng)劑量超過臨界濃度，即有可能達到損害健康的程度。生物效應(yīng)劑量在預(yù)測毒物對機體危害方面，能提供更為直接的依據(jù)。
3、綜合了個體差異因素和毒物動力學(xué)過程的變異性
生物監(jiān)測是具有生物學(xué)基礎(chǔ)的，與毒物的吸收、分布、代謝和排泄相關(guān)，特別是毒物的代謝及代謝動力學(xué)的變異性可影響生物監(jiān)測的全過程（包括監(jiān)測策略、指標(biāo)選擇是否準(zhǔn)確及結(jié)果評價等)。由于所有的生物監(jiān)測物均為經(jīng)機體代謝過程的產(chǎn)物，個體間的差異和動力學(xué)的變異均應(yīng)予以考慮并得到初步控制。
4、可用于篩檢易感者
機體對毒物的易感性是具有個體差異的，常與遺傳因素有關(guān)，較常見的是機體缺乏某些代謝酶和存在酶的多態(tài)現(xiàn)象，致使機體對接觸毒物的反應(yīng)能力有差異。在職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病防治實踐中可見易感者的存在，如N-乙酰轉(zhuǎn)移酶缺乏，對芳香胺化合物及多環(huán)芳烴較敏感者。α-l－抗胰蛋白酶缺陷者，對呼吸道刺激劑、粉塵更為易感。通過易感性指標(biāo)檢測，盡早地發(fā)現(xiàn)易感個體，及時采取相應(yīng)的防護措施。
四、常見生物監(jiān)測類別
1、生物材料中化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物或呼出氣中毒物含量的測定
這是目前開展最多的工作。通常采用的生物材料是尿和血，有時也用呼出氣，以及糞、脂肪組織、乳汁、汗液、頭發(fā)、指甲或唾液等生物材料。檢測的指標(biāo)可以是化學(xué)物的原型或其代謝物。代謝物指標(biāo)可以是特異的，與原型一一對應(yīng)；也可以是非特異的，即許多化學(xué)物經(jīng)過代謝可以產(chǎn)生這些代謝物，甚至是內(nèi)源性的代謝產(chǎn)物。如重氮鹽的測定可作為接觸芳香胺的監(jiān)測指標(biāo)，尿中的硫醚可作為監(jiān)測親電子化合物的活性的指標(biāo)等。
隨著檢測方法的進步，越來越多的指標(biāo)成為生物監(jiān)測指標(biāo)。如應(yīng)用中子活化、X線熒光分析等新技術(shù)，定量測定骨鉛、骨鎘含量。
2、生物效應(yīng)指標(biāo)的測定
生物效應(yīng)指標(biāo)的測定，大部分是非特異性的。這類指標(biāo)的建立往往需要對該毒物的毒理學(xué)基礎(chǔ)知識有所認(rèn)識，特別是對中毒機制的認(rèn)識。例如有機磷接觸者血膽堿酯酶被抑制；鉛能抑制δ-氨基-γ-酮戊二酸脫水酶（δ-ALAD)和血紅素合成酶，表現(xiàn)為尿中δ-氨基-γ-酮戊二酸（δ-ALA)含量和血中鋅原卟啉（ZPP)水平增加等。近年來，反映DNA損傷指標(biāo)，如DNA鏈斷裂、DNA-DNA交聯(lián)和DNA-蛋白交聯(lián)等的測定，已在生物監(jiān)測實踐中應(yīng)用，收到了良好的效果。
3、活性化學(xué)物與靶分子相互作用所得產(chǎn)物量的測定
如檢測血碳氧血紅蛋白已在職業(yè)醫(yī)學(xué)中長期使用，我國已制定了職業(yè)接觸生物限值。檢測活性化學(xué)物或活性中間代謝產(chǎn)物與靶分子，如DNA和蛋白質(zhì)，結(jié)合產(chǎn)物，以及與之相關(guān)、可以替代的與血紅蛋白、白蛋白的結(jié)合產(chǎn)物。檢測尿中巰基尿酸、尿中DNA降解產(chǎn)物8－羥基脫氧鳥苷等。由于測定方法比較復(fù)雜，目前還沒有作為m.bhskgw.cn/job/常規(guī)指標(biāo)。
五、生物監(jiān)測策略
生物監(jiān)測工作是一項系統(tǒng)性、連續(xù)性的工作。要明確檢測什么指標(biāo)，如何收集樣本，怎樣檢測，如何解釋評價結(jié)果以及如何采取相應(yīng)的措施。這是一個完整的過程，質(zhì)量控制貫徹于整個監(jiān)測過程之中。應(yīng)再次強調(diào)的是，生物監(jiān)測與環(huán)境監(jiān)測不應(yīng)互相排斥，也不能簡單地相互代替，而應(yīng)鼓勵相輔相成。
生物監(jiān)測的指標(biāo)的選擇是首要的。理想的生物監(jiān)測指標(biāo)應(yīng)既有特異性，又有較好的敏感性。應(yīng)該與外劑量（不僅僅是空氣中水平，應(yīng)包括其他途徑，如皮膚污染量和消化道攝入量)，最好能與早期的健康指標(biāo)有明確的量效關(guān)系。選擇的原則應(yīng)根據(jù)毒物在體內(nèi)的過程、毒代動力學(xué)規(guī)律，毒作用特點，特別是中毒機制，以及監(jiān)測的目的而定。如對氯乙烯作業(yè)進行監(jiān)測時，根據(jù)目前對其代謝途徑研究，主要是通過醇脫氫酶連續(xù)氧化和直接氧化為氧化氯乙烯，與谷胱甘肽或半胱氨酸形成硫代二乙醇酸結(jié)合物，并有少量以原型由呼出氣或乳汁中排出。由此可選擇如下監(jiān)測項目和指標(biāo)：①毒物及其代謝產(chǎn)物的測定：尿中硫代二乙醇酸的測定，呼出氣、血和乳汁中氯乙烯的測定；②化合物與靶分子相互作用的量：血中烷化血紅蛋白測定；③生物學(xué)效應(yīng)指標(biāo)：目前尚無特異的效應(yīng)指標(biāo)，可適當(dāng)選擇血液和肝臟損傷有關(guān)的指標(biāo)。
生物材料的收集時間非常重要，原則上應(yīng)當(dāng)根據(jù)毒物動力學(xué)和毒效動力學(xué)的結(jié)果決定。通常，推薦一項生物監(jiān)測指標(biāo)的同時，會提出相應(yīng)的采樣時間（如班前、班后等)及注意問題，可以參考有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。
對監(jiān)測結(jié)果做出解釋評價是生物監(jiān)測的重要步驟生物，必須結(jié)合環(huán)境監(jiān)測結(jié)果，或者至少對外源性環(huán)境接觸的調(diào)查結(jié)果進行。一般認(rèn)為，生物監(jiān)測大部分是用于群體評價。以“職業(yè)接觸生物限值”為依據(jù)，根據(jù)觀察結(jié)果的分布情況做出相應(yīng)的評價。如全部觀察值均低于限值，可認(rèn)為工作條件是令人滿意的；若全部或是大部分結(jié)果高于限值，則提示存在過量接觸，需對工作環(huán)境采取預(yù)防措施；當(dāng)大部分結(jié)果低于限值，僅小部分高于限值時，需考慮兩種可能：一是這部分個體因為作業(yè)的緣故，的確接觸水平或程度高于其他大部分個體，需要通過改善環(huán)境抑或其他措施，如個人防護用品使用，減少接觸。二是這部分個體因自身因素，如特別易感或非職業(yè)性的接觸，造成指標(biāo)偏高，需要采取崗位調(diào)整抑或健康促進等措施。
六、生物接觸的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)
生物監(jiān)測衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的確定是建立一項生物監(jiān)測指標(biāo)的前提。根據(jù)現(xiàn)有的知識水平，生物監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)一般是建立在內(nèi)、外劑量的相關(guān)關(guān)系上。但更重要的是應(yīng)建立在內(nèi)劑量（生物效應(yīng)劑量)和生物學(xué)效應(yīng)的相互作用研究的基礎(chǔ)上。因為生物監(jiān)測的任務(wù)是提供接觸強度資料，并能對潛在的危險度做出判斷。我國已頒布了甲苯、三氯乙烯、鉛、一氧化碳、有機磷酸酯類農(nóng)藥、二硫化碳、氟、苯乙烯、三硝基甲苯、正己烷、汞、鉻、苯、二甲基甲酰胺和五氯酚17項職業(yè)接觸生物限值（biological exposure limit， BEL)，作為推薦標(biāo)準(zhǔn)。美國ACGIH所公布的生物接觸指數(shù)（biological exposureindices，BEIs)和德國的DFG所公布的工業(yè)物質(zhì)生物學(xué)耐受量的項目數(shù)要比我國多得多，可資借鑒。
國家已經(jīng)頒布了職業(yè)衛(wèi)生生物監(jiān)測質(zhì)量保證規(guī)范。規(guī)范明確了生物樣品采樣、運輸、保存、分析的要求與注意事項，建議在實際工作中參照執(zhí)行。
總之，利用生物學(xué)信息來評價環(huán)境質(zhì)量及對人類健康的影響已受到普遍關(guān)注。但生物監(jiān)測尚存在若干局限性。目前，監(jiān)測指標(biāo)遠不能滿足需要，特別是有關(guān)測定靶劑量方面的工作。生物監(jiān)測的結(jié)果評價受多種因素，特別是個體差異以及聯(lián)合接觸的影響，需要加強有關(guān)的基礎(chǔ)研究，逐步加以解決。
