| 公開(公告)號(hào) | CN1769274A |
| 公開(公告)日 | 2006.05.10 |
| 申請(qǐng)(專利)號(hào) | CN200510093989.6 |
| 申請(qǐng)日期 | 1999.06.11 |
| 專利名稱 | 吡嗪酮蛋白酶抑制劑 |
| 主分類號(hào) | C07D241/20(2006.01)I |
| 分類號(hào) | C07D241/20(2006.01)I;C07D401/12(2006.01)I;C07D405/12(2006.01)I;C07D403/12(2006.01)I;C07D409/12(2006.01)I;A61K31/4965(2006.01)I;A61K31/497(2006.01)I;A61K31/5355(2006.01)I;A61P7/02(2006.01)I;A61P31/12(2006.01)I;A61P9/10(2006.01)I;A61P11/00(2006.01)I;A61P19/ |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | 99807275.3 |
| 優(yōu)先權(quán) | 1998.6.11 US 60/088,989 |
| 申請(qǐng)(專利權(quán))人 | 奧瑟-麥內(nèi)爾制藥公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | 魯天保;B·E·湯姆祖克;T·P·馬克唐 |
| 地址 | 美國新澤西 |
| 頒證日 | |
| 國際申請(qǐng) | |
| 進(jìn)入國家日期 | |
| 專利代理機(jī)構(gòu) | 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 |
| 代理人 | 陳 昕 |
| 國省代碼 | 美國;US |
| 主權(quán)項(xiàng) | 式I化合物： 或其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽；其中： W是氫、R1、R1OCO、R1CO、R1(CH2)sNHCO或(R1)2CH(CH2)sNHCO，其中的s是0-4； R1是 R2， R2(CH2)tC(R12)2，其中的t是0-3，每個(gè)R12可以是相同或不同的， (R2)(OR12)CH(CH2)p，其中的p是1-4， (R2)2(OR12)C(CH2)p，其中的p是1-4， R2C(R12)2(CH2)t，其中的t是0-3，每個(gè)R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以與相鄰的C形成一個(gè)由C3-7環(huán)烷基代表的環(huán)， R2CH2C(R12)2(CH2)q，其中的q是0-2，每個(gè)R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以與相鄰的C形成一個(gè)由C3-7環(huán)烷基代表的環(huán)， R2CF2C(R12)2(CH2)q，其中的q是0-2，每個(gè)R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以與相鄰的C形成一個(gè)由C3-7環(huán)烷基代表的環(huán)， (R2)2CH(CH2)r，其中的r是0-4，每個(gè)R2可以是相同或不同的，其中的(R2)2也可以與相鄰的C形成一個(gè)由C3-7環(huán)烷基、C7-12二環(huán)烷基、C10-16三環(huán)烷基代表的環(huán)，或者形成一個(gè)5至7元單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，并含有一至三個(gè)選自N、O和S的雜原子， R2O(CH2)p，其中的p是2-4， (R2)2CF(CH2)r，其中的r是0-4，每個(gè)R12可以是相同或不同的，其中的(R12)2也可以與相鄰的C形成一個(gè)由C3-7環(huán)烷基、C7-12二環(huán)烷基、C10-16三環(huán)烷基代表的環(huán)，或者形成一個(gè)5至7元單環(huán)或二環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，并含有一至三個(gè)選自N、O和S的雜原子， 其中的s是0或1，或 R2CF2C(R12)2； R2是 苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們每個(gè)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、CF3、OCF3、COOH、CONH2或SO2NH2取代， 一個(gè)5至7元單環(huán)或9至10元二環(huán)的雜環(huán)或非雜環(huán)，該環(huán)可以是飽和或不飽和的，其中的雜環(huán)含有一至四個(gè)選自N、O和S的雜原子，該環(huán)是未取代的或者被鹵素或羥基取代， C1-7烷基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、COOH、氨基、芳基、C3-7環(huán)烷基、CF3、N(CH3)2、-C1-3烷基芳基或雜環(huán)取代， CF3， C3-7環(huán)烷基，它是未取代的或者被芳基取代， C7-12二環(huán)烷基，或 C10-16三環(huán)烷基； R3是 氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、可選被取代的芳基、可選被取代的芳烷基、可選被取代的雜芳基、三氟甲基、鹵素、羥基烷基、氰基、硝基、甲酰氨基、-CO2RX、-CH2ORX或-ORX， 其中的RX在每種情況中獨(dú)立地是氫、烷基或環(huán)烷基之一，其中所述的烷基或環(huán)烷基可以可選地具有一個(gè)或多個(gè)不飽和度； R4是氫或鹵素； R12是 氫， 苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們每個(gè)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、CF3、OCF3、COOH或CONH2取代， 一個(gè)5至7元單環(huán)或9至10元二環(huán)的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，并含有一至四個(gè)選自N、O和S的雜原子， C1-4烷基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)羥基、COOH、氨基、芳基或雜環(huán)取代， CF3， C3-7環(huán)烷基， C7-12二環(huán)烷基，或 C10-16三環(huán)烷基； R5是氫、C1-4烷基或C2-4烯基； R6是氫、烷基、烯基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基； R7、R8、R9和R10獨(dú)立地是氫、烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或羧基烷基； 或者R7和R8和相鄰的C一起形成3至8元的環(huán)烷基，而R9和R10是如上所定義的； 或者R9和R10和相鄰的C一起形成3至8元的環(huán)烷基，而R7和R8是如上所定義的； 或者R7和R9和相鄰的C一起形成3至8元的環(huán)烷基，而R8和R10是如上所定義的； X是氧、NR11或-CH＝N-， 其中的R11是氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，其中所述的烷基、環(huán)烷基或芳基可以可選地被氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基、雜芳基、酰氨基、氰基或三氟甲基取代； Ra、Rb和Rc獨(dú)立地是氫、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、氰基或-CO2RW， 其中的RW是烷基、環(huán)烷基、苯基、芐基、 或 其中的Rd和Re獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基，Rf是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基，Rg是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或苯基，Rh是芳烷基或C1-6烷基； n是0至8； m是0至6。 |
| 摘要 | 描述了吡嗪酮化合物，包括式I化合物，其中X是O、NR11或CH＝N，R3-R11、Ra、Rb、Rc、W、m和n列在說明書中，及其溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物是蛋白酶的有效抑制劑，尤其是胰蛋白酶樣蛋白酶，例如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、纖溶酶和Xa因子。某些化合物通過對(duì)凝血酶的直接的、選擇性抑制作用，表現(xiàn)抗血栓形成活性。還描述了組合物，用于抑制血小板喪失、抑制血小板聚集物的形成、抑制纖維蛋白的形成、抑制血栓形成和抑制栓子形成。本發(fā)明化合物的其他用途是作為抗凝劑，包埋在或者物理連接于用于裝置制造的材料中，該裝置用于血液采集、血液循環(huán)和血液貯存，例如導(dǎo)管、血液透析儀器、血液采集注射器與試管、血線與斯滕特氏印模。另外，可以通過可檢測的方式對(duì)該化合物進(jìn)行標(biāo)記，用于體內(nèi)血栓成像。 |
| 國際公布 |
