公開(公告)號 | CN1706815A |
公開(公告)日 | 2005.12.14 |
申請(專利)號 | CN200410010914.2 |
申請日期 | 2004.06.11 |
專利名稱 | 一種改進(jìn)的伊托必利原料藥的制備方法 |
主分類號 | C07C235/18 |
分類號 | C07C235/18;C07C231/12 |
分案原申請?zhí)? | |
優(yōu)先權(quán) | |
申請(專利權(quán))人 | 吉林修正藥業(yè)新藥研發(fā)中心 |
發(fā)明(設(shè)計)人 | 張樹功;馬秀石;高 飛;李太龍;高 路;王文仁 |
地址 | 130012吉林省長春市高新技術(shù)開發(fā)區(qū)前進(jìn)大街2426號 |
頒證日 | |
國際申請 | |
進(jìn)入國家日期 | |
專利代理機構(gòu) | 長春成銘專利商標(biāo)代理有限公司 |
代理人 | 王永山 |
國省代碼 | 吉林;22 |
主權(quán)項 | 一種改進(jìn)的伊托必利原料藥的制備方法,包括以下步驟:①直接采用2-(二甲氨基)氯乙烷的商品形式-鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷和對-羥基苯甲醛,在惰性有機溶劑中,在無機堿存在下,在室溫到溶劑沸點溫度下攪拌反應(yīng)1-6小時,一步法完成醚化反應(yīng);②醚化反應(yīng)混合物,加水溶解后,用有機溶劑萃取,濃度為2mol/L的鹽酸水溶液反萃取氯仿相,再用固體堿中和反萃取酸水相后,用乙酸乙酯萃取中和后酸水相,乙酸乙酯相加干燥劑干燥,蒸除有機溶劑,獲得黃色油狀粗醚產(chǎn)物;粗醚直接與固體鹽酸羥胺在乙醇中回流反應(yīng)1-3小時冷卻后析出淺黃色晶體,將其在乙醇中重結(jié)晶得到類白色4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的鹽酸鹽晶體。或中和后萃取肟,得到肟的白色片狀晶體;③重結(jié)晶的4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲醛肟的鹽酸鹽或肟,可直接在10%-20%的氫氧化鈉水溶液中加200目鋅粉,在室溫到90℃優(yōu)選85℃常壓攪拌還原胺化反應(yīng)1-6小時;將生成的對-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺萃取到有機溶劑優(yōu)選甲苯中,加干燥劑優(yōu)選無水硫酸鈉干燥后,蒸出甲苯,得到淺黃色液體4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯甲胺粗品;④上述粗胺不需要真空蒸餾分離,直接在有機溶劑中,在有機堿存在下,冰水浴冷卻、攪拌滴加3,4-二甲氧基苯甲酰氯的氯仿溶液,然后在室溫攪拌反應(yīng)1-4小時,蒸出氯仿得到淺棕黃色固體或半固體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺粗品;將其溶于乙醇加適量活性碳,加熱回流1-2小時脫色;濾去活性碳,濾液減壓蒸除溶劑后,得類白色粉末固體,將其在乙醇中或1∶1(v/v)乙醇-異丙醚混合溶劑中重結(jié)晶得到白色針狀晶體N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺,或?qū)⑵湓谝掖见}酸溶液中析出相應(yīng)的白色棱狀晶體鹽酸鹽。 |
摘要 | 一種改進(jìn)的依托必利原料藥的制備方法,屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及用對一羥基本甲醛、鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷、鹽酸羥胺、鋅粉以及按通常方法由3.4-二甲氧基苯甲酸和亞硫酰氯制備的3.4-二甲氧基苯甲酰氯為主要原料,經(jīng)由一步法醚化、“一鍋法”肟化,常溫常壓鋅粉還原胺化和常規(guī)的酰胺化過程制備新型胃腸動力藥伊托必利的原料藥-N-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-3.4-二甲氧基苯甲酰胺及其鹽酸鹽的方法;本發(fā)明不需要預(yù)先將鹽酸2-(二甲氨基)氯乙烷在冰水中用堿中和,將2-(二甲氨基)氯乙烷萃取到異丙醚中;從而減少了操作步驟,節(jié)約了有機溶劑;粗醚不需要高真空蒸餾分離,不需要高壓氫氣還原胺化,胺化粗產(chǎn)物不需要精制,而且粗胺不需要真空蒸餾分離,直接用粗胺進(jìn)行下一步反應(yīng),故節(jié)約高真空、高壓設(shè)備的投資。 |
國際公布 |