公開(kāi)(公告)號(hào)
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CN1222521C
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公開(kāi)(公告)日
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2005.10.12
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申請(qǐng)(專(zhuān)利)號(hào)
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CN01822509.8
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申請(qǐng)日期
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2001.12.27
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專(zhuān)利名稱(chēng)
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阿托伐他汀鈣中間體取代的1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的合成方法
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主分類(lèi)號(hào)
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C07D405/06
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分類(lèi)號(hào)
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C07D405/06;C07D207/34;C07D295/18
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分案原申請(qǐng)?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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2001.1.9 US 60/260,505
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申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人
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沃納-蘭伯特公司
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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唐納德·E·巴特勒;蘭德?tīng)枴·德瓊;;賈德·D·尼爾森;邁克爾·G·帕曼特;;蒂莫西·L·斯圖克
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地址
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美國(guó)新澤西州
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頒證日
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國(guó)際申請(qǐng)
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PCT/IB2001/002729 2001.12.27
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進(jìn)入國(guó)家日期
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2003.08.05
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專(zhuān)利代理機(jī)構(gòu)
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北京市柳沈律師事務(wù)所
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代理人
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張平元;趙仁臨
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國(guó)省代碼
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美國(guó);US
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主權(quán)項(xiàng)
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一種制備式(13)化合物的方法:其包括:步驟(a)式(1)化合物其中,R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基,與式(2)化合物在溶劑中反應(yīng):R1-H(2)其中R1為-XR,其中X為O,S,或Se,或R1為其中R2或R3獨(dú)立地為烷基,環(huán)烷基,芳烷基,或芳基,或R2和R3一起為-(CH2)4-,-(CH2)5-,-(CH(R4)-CH2)3-,-(CH(R4)-CH2)4-,-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-,-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-,-CH2-CH2-A-CH2-CH2-,-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-,-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中,R4為C1-4-烷基,A為O、S或N,并且R如上所定義,得到式(3)化合物,其中R1如上所定義;步驟(b)在催化劑和強(qiáng)酸的存在下,式(3)化合物與氫氣在溶劑中反應(yīng),得式(4)化合物:其中Y為Cl、Br、TsO、MsO或HSO4,并且R1如上所定義;步驟(c)式(4)化合物與堿在溶劑中反應(yīng),然后往其中加入式(5)化合物,R-CO2H(5)其中,R如上所定義,得式(6)化合物:其中R和R1如上所定義;步驟(d)式(6)化合物與式(7)化合物在溶劑中反應(yīng),脫水得式(8)化合物,其中R1如上所定義;或者,式(8)化合物按照下述方法進(jìn)行制備其中R1為-XR,其中X為O,S,或Se,或R1為其中R2或R3獨(dú)立地為烷基,環(huán)烷基,芳烷基,或芳基,或R2和R3一起為-(CH2)4-,-(CH2)5-,-(CH(R4)-CH2)3-,-(CH(R4)-CH2)4-,-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-,-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-,-CH2-CH2-A-CH2-CH2-,-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-,-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中,R4為C1-4-烷基,A為O、S或N,并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基,所述方法包括:式(4)化合物其中Y為Cl、Br、TsO、MsO或HSO4,并且R1如上所定義,與式(20)化合物R-CO2ΘM(20)其中R如上所定義,并且M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁,和化合物(7)在溶劑中反應(yīng),脫水得式(8)化合物;步驟(e)式(8)化合物與式(9)化合物:其中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁,并且R1如上所定義,在強(qiáng)堿的存在下在溶劑中反應(yīng),得式(10)化合物:其中R1如上所定義;步驟(f)式(10)化合物與氫氣在催化劑和酸的存在下在溶劑中反應(yīng),得式(11)化合物:其中R1如上所定義,或式(11a)化合物步驟(g)式(11b)化合物:其中R1a為OH、XR,其中X為O,S,或Se,或R1a為其中R2或R3獨(dú)立地為烷基,環(huán)烷基,芳烷基,或芳基,或R2和R3一起為-(CH2)4-,-(CH2)5-,-(CH(R4)-CH2)3-,-(CH(R4)-CH2)4-,-(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-,-(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-,-CH2-CH2-A-CH2-CH2-,-CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-,-CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-其中,R4為C1-4-烷基,A為O、S或N,并且R為烷基、芳基、芳烷基或雜芳基,在酸存在的條件下在溶劑中反應(yīng),隨后與堿、酰化劑和;呋瘎┰谌軇┲蟹磻(yīng),得式(12)化合物;以及步驟(h)式(12)化合物與HO-M在式(17)或(17b)的醇中反應(yīng):HOCH2-芳基(17)或HO-烯丙基(17b)其中M為鈉、鋰、鉀、鋅、鎂、銅、鈣或鋁;或與式(16)或(16b)化合物在溶劑中反應(yīng),MΘOCH2-芳基(16)或MΘO-烯丙基(16b)其中M如上定義,其中式(16)或(16b)化合物與(17)或(17b)化合物中的芳基或烯丙基相同,然后在催化劑和酸的存在下加氫,得式(13)化合物。
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摘要
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本發(fā)明涉及一種制備5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R,4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺的改進(jìn)合成方法,其中經(jīng)過(guò)八個(gè)或更少的步驟將氰基乙酸甲酯轉(zhuǎn)變成所需的產(chǎn)物,以及在該方法中使用的其它有價(jià)值的中間體。
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國(guó)際公布
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WO2002/055519 英 2002.7.18
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