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絲氨酸蛋白酶抑制劑、特別是HCVNS3-NS4A蛋白酶抑制劑

公開(kāi)(公告)號(hào) CN1852920A  
公開(kāi)(公告)日 2006.10.25  
申請(qǐng)(專利)號(hào) CN200480026800.5  
申請(qǐng)日期 2004.07.16  
專利名稱 酸蛋白酶抑制劑、特別是HCV NS3-NS4A蛋白酶抑制劑  
主分類號(hào) C07K5/10(2006.01)I  
分類號(hào) C07K5/10(2006.01)I;A61K38/04(2006.01)I;A61P31/12(2006.01)I  
分案原申請(qǐng)?zhí)?  
優(yōu)先權(quán) 2003.7.18 US 60/488,535  
申請(qǐng)(專利權(quán))人 沃泰克斯藥物股份有限公司  
發(fā)明(設(shè)計(jì))人 S·D·布里特;K·M·克特勒爾;R·B·泊尼;J·皮特利克  
地址 美國(guó)馬薩諸塞  
頒證日  
國(guó)際申請(qǐng) 2004-07-16 PCT/US2004/023054  
進(jìn)入國(guó)家日期 2006.03.17  
專利代理機(jī)構(gòu) 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所  
代理人 李華英  
國(guó)省代碼 美國(guó);US  
主權(quán)項(xiàng) 一種式I化合物: 或其藥學(xué)上可接受的鹽, 其中: X和X′都是氟;或 X和X′獨(dú)立地是C(H)、N、NH、O或S;以及X和X′與它們相連的碳原子一起形成具有至多4個(gè)獨(dú)立選自N、NH、O、S、SO和SO2的雜原子的5-至7-元飽和或部分不飽和環(huán);其中任一原子任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基單取代或多取代;其中所述的環(huán)任選與第二個(gè)選自(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基和(C3-C10)雜環(huán)基的環(huán)稠合,其中所述的第二個(gè)環(huán)至多被3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代; J是鹵素、-OR′、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R′、代、硫代、=N(R′)、=N(OR′)、1,2-亞甲基二氧基、1,2-亞乙基二氧基、-N(R′)2、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-SO3R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)C(O)OR′、-C(O)C(O)NR′、-C(O)CH2C(O)R′、-C(S)R′、-C(S)OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-C(S)N(R′)2、-(CH2)0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2R′、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-C(=NH)N(R′)2、-C(O)N(OR′)R′、-C(=NOR′)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(R′)2、-P(O)(OR′)2或-P(O)(H)(OR′);其中: R′獨(dú)立地選自氫、(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-、[(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)-雜環(huán)基-、(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)-雜芳基-和(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基-;其中R′中至多5個(gè)原子任選且獨(dú)立地被J取代; 其中相連于同一原子的兩個(gè)R′基團(tuán)形成具有至多3個(gè)獨(dú)立選自N、NH、O、S、SO和SO2的雜原子的3-至10-元芳香族的或非芳香族的環(huán),其中所述的環(huán)任選與一個(gè)(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合,其中任一環(huán)具有至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基; Y和Y′獨(dú)立地是氫、(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-、(C3-C10)-雜環(huán)基-;或(C5-C10)-雜芳基-; 其中在Y和Y′中至多3個(gè)脂族碳原子可被O、N、NH、S、SO、或SO2替代; 其中Y和Y′各自獨(dú)立地且任選被至多3個(gè)獨(dú)立地選自J的取代基取代; R1和R3獨(dú)立地是: (C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-、[(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-]-(C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基-; 其中在R1和R3中至多3個(gè)脂族碳原子可被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式所替代; 其中R1和R3各自獨(dú)立地且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代; R2、R4和R7獨(dú)立地是: 氫、(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C12)-脂族基-或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基-; 其中在R2、R4和R7中至多2個(gè)脂族碳原子可被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式所替代; 其中R2、R4和R7各自獨(dú)立地且任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代; R5和R5′獨(dú)立地是氫或(C1-C12)-脂族基,其中任一氫原子可任選被鹵原子替代;其中R5的任一末端碳原子任選被巰基或羥基取代;或R5是Ph或-CH2Ph且R5′是H,其中所述Ph或-CH2Ph基團(tuán)任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自J的取代基取代;或R5和R5′與它們所連接的原子一起形成具有至多2個(gè)獨(dú)立選自N、NH、O、SO和SO2的雜原子的3-至6-元飽和或部分不飽和的環(huán);其中所述的環(huán)具有至多2個(gè)獨(dú)立選自J的取代基; W是:或 其中R6各自獨(dú)立地是: 氫、(C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-、[(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-]-(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-雜環(huán)基-、(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基-、(C5-C10)-雜芳基-或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基-,或連接同一氮原子的兩個(gè)R6基團(tuán)與所述氮原子一起形成(C3-C10)-雜環(huán);其中R6任選被至多3個(gè)J取代基所取代; 其中R8各自獨(dú)立地為-OR′;或R8基團(tuán)與硼原子一起形成(C3-C10)-元雜環(huán),所述雜環(huán)含有除硼之外的至多3個(gè)選自N、NR′、O、SO和SO2的其它雜原子; V是O或一條價(jià)鍵;和 T是: (C1-C12)-脂族基-、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基-、[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基-、(C3-C10)-雜環(huán)基-、(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基-、(C5-C10)-雜芳基-或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基-; 其中在T中至多3個(gè)脂族碳原子可被選自O(shè)、N、NH、S、SO或SO2的雜原子以化學(xué)上穩(wěn)定的排列方式所替代; 其中T各自任選被至多3個(gè)J取代基所取代;條件是排除下列化合物: a)甘氨酸N-乙;-L-亮氨酰-(2S)-2-環(huán)己基甘氨酰-(3S)-6,10-二硫雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-  
摘要 本發(fā)明涉及一種式I或式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其抑制絲氨酸蛋白酶的活性,特別是抑制丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶的活性。像這樣,它們通過(guò)干擾丙型肝炎病毒的生活周期來(lái)起作用,可用作抗病毒劑。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥學(xué)可接受的組合物,其離體使用或?qū)υ馐蹾CV感染的患者給藥,和制備這些化合物的方法。本發(fā)明還涉及通過(guò)給患者服用包含本發(fā)明化合物的藥物組合物來(lái)治療HCV感染的方法。  
國(guó)際公布 2005-01-27 WO2005/007681 英  
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