家族性高膽固醇血癥是由于遺傳因素導致LDL受體（LDL-R)缺陷，從而引起LDL代謝障礙。其癥狀表現(xiàn)為在幼兒期即可形成動脈粥樣硬化，可早于10歲左右發(fā)生心肌梗塞。
由于該病是LDL-R基因突變引發(fā)的疾病，所以很難用前述的方法制作成功動物模型，而是通過育種學和遺傳學的方法獲得的。1974年渡邊從日本白色種兔發(fā)現(xiàn)一只高脂血癥的變種，經(jīng)傳代篩選于1979年獲得成功。是現(xiàn)在唯一的LDL受體缺陷動物。這種兔被名命為“watanble heritablehyperlipidemic rabbit，WHHL”，WHHL的LDL受體先天性缺陷，從出生時表現(xiàn)為高膽固醇血癥，幼齡時自發(fā)形成動脈硬化、心肌梗塞、黃色瘤，其癥狀與FH患者極其相似。因此，WHHL是作為脂質(zhì)代謝、動脈硬化不可多得的模型，已被世界各地廣泛應用于研究。直接購買WHHL種兔，進行飼養(yǎng)即可。
一、WHHL特征
脂質(zhì)代謝異常是WHHL的主要特征。血液膽固醇大部分以低密度脂蛋白（LDL)為載體被轉(zhuǎn)運，其中2/3的LDL與細胞膜的LDL受體結(jié)合被攝入細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)被分解為氨基酸和游離膽固醇。游離膽固醇作為細胞膜的構(gòu)成成份，或者作為膽汁酸、固醇類激素的前體物質(zhì)而被利用。此外，當細胞內(nèi)膽固醇過剩時可通過幾方面調(diào)節(jié)，①經(jīng)過再酯化（ACAT活化)貯存于細胞內(nèi)；②膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶活性被抑制，膽固醇合成量減少；③LDL受體合成被抑制，從血中攝取LDL也受到抑制從而導致細胞內(nèi)膽固醇含量下降。當細胞內(nèi)膽固醇不足時，HMG-CoA還原酶活性被激活，膽固醇合成加速。同時，LDL受體合成加速，從血中攝取LDL的量也增加，細胞內(nèi)膽固醇增加。正常細胞通過這種機制調(diào)節(jié)LDL代謝。
WHHL同F(xiàn)H患者一樣，由于LDL受體缺陷，LDL受體途徑受陰，使血脂在血液中堆積。WHHL的皮膚纖維母細胞、肝、腎上腺及其他器官細胞的LDL受體，結(jié)合血中LDL的能力僅為正常兔的5%。
表22-2 正常兔與WHHL血脂對照表
| 血中TC值（mg/dl) | 月 齡 | ||
| 正常兔 | WHHL | ||
| 總膽固醇 | 33±13 | 810±110 | 2～3 |
| 脂蛋白中膽固醇 | 4～5 6～7 | ||
| VLDL | 3.3±1.5 | 118±31 | 8～9 |
| IDL | 1.3±0.6 | 98±28 | 10～12 |
| LDL | 7.0±6.9 | 533±127 | 13～15 |
| HDL | 20.0±4.0 | 6±1 | 19～24 16～18 |
LDL受體由DNA基因轉(zhuǎn)錄為mRNA到合成蛋白質(zhì)，必須在高爾基體結(jié)合糖鏈轉(zhuǎn)變成成熟的受體被運至細胞表面。在WHHL，由于受體的前體運輸?shù)礁郀柣w的過程受阻，因此被運送到細胞表面的LDL受體很少，LDL進入細胞內(nèi)的代謝量極少，導致LDL大量停滯于血液形成高LDL血癥。從表22-1看，WHHL血中膽固醇濃度是正常兔的25倍以上，脂蛋白中的膽固醇，包括極低密度脂蛋白（VLDL)、中密度脂蛋白（IDL)和LDL也大大高于正常兔的濃度，特別是被稱為動脈硬化的危險因子LDL是正常兔的70倍以上。另一方面，由于細胞內(nèi)經(jīng)受體途徑攝取LDL不足，導致HMG-CoA還原酶的活化，細胞內(nèi)膽固醇不斷地生成。
二、大動脈，冠狀動脈的病變
動脈粥樣硬化是內(nèi)膜纖維性增厚形成粥樣斑塊的病理改變。其形成機制是不明原因使內(nèi)皮細胞損害，受損部位引起血小板的凝集，血小板、白細胞等釋放的物質(zhì)促使中膜平滑肌增殖，增殖的平滑肌細胞浸入內(nèi)膜層；另一方面，過剩的脂蛋白等血漿成分侵入內(nèi)皮細胞缺損部分，使平滑肌細胞或由單核細胞轉(zhuǎn)化的巨噬細胞對這些物質(zhì)進行吞噬后形成大量泡沫細胞，這種變化的反復作用導致粥樣硬化的發(fā)生。WHHL的情況是LDL的大部分不能經(jīng)受體途徑在細胞內(nèi)代謝，滯留于血，不斷積蓄。LDL長期滯留血液間，由化學因素氧化成變性LDL，巨噬細胞攝取變性LDL而泡沫化。從新生兔開始，發(fā)生含平滑肌細胞的內(nèi)膜增厚。肉眼即可觀察斷乳兔（生后約40天)的病理改變。表22-3所示，4月齡的發(fā)病率為100%，經(jīng)組織學觀察，含泡沫細胞的內(nèi)膜出現(xiàn)增厚。成熟齡（7月齡)的大動脈內(nèi)膜面約36%的面積發(fā)生病變。隨著年齡增加病變面積擴大，在內(nèi)膜深層可見粥樣斑塊形成，彈性纖維變得肥厚、膨脹、斷裂、鈣鹽沉著等典型的粥樣硬化特點。
冠狀動脈由于粥樣硬化引起狹窄，是導致心肌梗塞的重要原因。心肌壞死是由于缺血而發(fā)生的，原則上必須有75%以上的冠狀動脈發(fā)生狹窄。1980年以前的WHHL系冠狀動脈發(fā)病率6月齡約占15%，20月齡也僅是50%的低發(fā)生率。這樣低發(fā)生率的動物模型難以為實驗所利用，通過用遺傳學、育種學的方法開發(fā)了好發(fā)冠狀動脈疾患的種系�，F(xiàn)在6月齡發(fā)生率是100%，75%以上狹窄病變從幼齡到13月齡就有發(fā)生（見表22-3)。因此，以前20月齡以上高齡才發(fā)生心肌梗塞，現(xiàn)在則從7～20月齡就有大部分發(fā)生。這種用育種學的方法能夠擴大冠狀動脈狹窄病變的現(xiàn)象，說明這種病變的進展與遺傳有很大的關系。
三、其他的病變
WHHL的LDL受體缺陷引起高膽固醇血癥，帶來大動脈、冠狀動脈、頭頸頭脈、腎動脈、胰腺動脈等等的粥樣斑化。而LDL受體缺陷的人還會在胰腺引起類似慢性炎癥的一系列變化。黃色瘤多發(fā)于關節(jié)部位與人高膽固醇血癥患者相同。人高脂血癥患者可見自然發(fā)生的股骨頭壞死，以及聽力障礙等癥狀，在WHm.bhskgw.cnHL中也有類似的病理改變。
表22-3 WHHL模型大動脈、冠狀動脈病變進展
| 月齡 | 大 動脈 | 月齡 | 大 動脈 | ||
| 發(fā)生率 | 病復面積* | 發(fā)生率 | 病復面積* | ||
| 20日～3 | 87% | 3.3±0.9% | 2～3 | 83% | 44.7±9.9% |
| 49日～5 | 100% | 17.1±2.9% | 4～5 | 90% | 49.8±8.1% |
| 6～7 | 100% | 29.7±2.2% | 6～7 | 100% | 55.4±5.5% |
| 8～9 | 100% | 35.8±3.2% | 8～9 | 100% | 63.8±4.3% |
| 10～12 | 100% | 46.5±2.8% | 10～12 | 100% | 65.9±4.4% |
| 13～15 | 100% | 59.8±3.0% | 13～15 | 100% | 82.8±3.2% |
| 16～18 | 100% | 54.5±3.4% | 16～18 | 100% | 79.8±2.7% |
| 19～24 | www.med126.com100% | 71.9±4.6% | 19～24 | 100% | 83.8±2.9% |
*：以大動脈或冠狀動脈內(nèi)膜面積為100%。
四、與人病態(tài)異同的應用研究
WHHL的高膽固醇血癥，動脈硬化，黃色瘤等癥狀同F(xiàn)H患者癥狀十分相似。一個較大的差異點是在WHHL高膽固醇血癥并發(fā)高甘油三酯血癥，WHHL的異種雜交體沒有發(fā)生高膽固醇血癥。前者可能是人與兔種系差異，后者則是生活環(huán)境的不同所引起的。
WHHL常用于脂質(zhì)代謝、脂蛋白的相關研究和動脈硬化、心肌梗塞成因和進展機制的研究，降脂藥、抗動脈硬化劑的開發(fā)研究等，以及涉及相關方面的研究WHHL是不可多得地動物模型，被廣泛利用并取得了巨大的成果。
