默克家庭診療手冊(cè):第242節(jié)　遺傳疾病檢查診斷

遺傳疾病可由基因突變（見第2節(jié))或染色體畸變（見第254節(jié))引起。遺傳疾病攜帶者篩查，可能在孕前已經(jīng)進(jìn)行，也可能是在已經(jīng)生育一個(gè)異常兒之后才進(jìn)行檢查確定。遺傳疾病可用不同的方法，在出生前或在出生后診斷。

遺傳疾病可能在出生時(shí)就已經(jīng)表現(xiàn)出來(lái)（出生缺陷)，或在許多年后才表現(xiàn)出來(lái)。有些缺陷是由于在胎兒出生前接觸某些藥物、化學(xué)制劑或其他有害因素引起，如X線。

家族史

分析可能存在的遺傳異常，首先要收集家族史。醫(yī)生或遺傳咨詢?nèi)藛T，在詢問了咨詢者家庭成員的健康和疾病史后，繪制家系圖。為了準(zhǔn)確估計(jì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)，至少需要了解上下三代的情況，記錄所有一級(jí)親屬（父母、兄弟、姐妹、兒女)和二級(jí)親屬（叔、舅、姨、姑、祖父母)的健康狀況和死亡原因，以及有關(guān)種族背景和近親婚配情況。如果家族史很復(fù)雜，需要收集更廣泛的資料，包括遠(yuǎn)親的資料。如果發(fā)現(xiàn)家族中有遺傳病患者，要詳細(xì)了解他們的病史。

遺傳病的診斷，根據(jù)病史、查體和實(shí)驗(yàn)室檢查作出。對(duì)于死胎或新生兒死亡應(yīng)詳細(xì)記錄異常的情況，患兒的照片和X線攝片應(yīng)作為病歷的一部分保存。這對(duì)以后的遺傳咨詢非常寶貴。最好冷凍保存患者的組織標(biāo)本，以便今后進(jìn)行遺傳研究。

攜帶者篩查

攜帶者是帶有特定隱性遺傳基因而尚未表達(dá)的人。多種檢查方法可用于篩查攜帶者，了解未來(lái)的父母是否是某種遺傳疾病的隱性基因攜帶者。如果父母親都攜帶了同一種遺傳病的隱性基因，雖然父母都沒有發(fā)病，但如果孩子分別從父母那里接受了這個(gè)隱性致病基因，就會(huì)患這種遺傳病。這對(duì)夫婦每次妊娠出現(xiàn)患兒的危險(xiǎn)率為1/4。

攜帶者篩查最常見的目的是幫助未來(lái)的父母了解他們是否攜帶有能使他們的孩子患某種遺傳病的有害隱性致病基因，以便他們作出生育的決定。父母可m.bhskgw.cn/shouyi/以選擇產(chǎn)前診斷，以便胎兒能及早得到治療或選擇終止妊娠；他們也可以暫緩生育或用未攜帶有這種隱性基因的捐贈(zèng)卵子或精子人工受精。

即使最常見的遺傳病，對(duì)每個(gè)人都進(jìn)行篩查是不可能的，可根據(jù)下列評(píng)估指標(biāo)判斷是否需要進(jìn)行篩查：

·隱性基因引起的遺傳病很嚴(yán)重，致死性很高

·有可靠的篩查試驗(yàn)方法可供使用

·有有效的胎兒治療方法和生育選擇手段

·根據(jù)家系圖分析或家族、種族和地域的資料，篩查對(duì)象可能是某種遺傳疾病攜帶者

在美國(guó)符合這些評(píng)估指標(biāo)的疾病有：泰-薩氏病、鐮形細(xì)胞貧血和地中海貧血。家系中有：血友病、囊性纖維化，或亨廷頓病病史者也可作為篩查對(duì)象。有患血友病兄弟的婦女，是血友病基因攜帶者的危險(xiǎn)率為50％。如果篩查結(jié)果，她不是致病基因攜帶者，她就沒有傳遞這種基因的實(shí)際危險(xiǎn)，就不需要作其他有創(chuàng)性產(chǎn)前檢查。為確定某一疾病在家系中的遺傳類型，更好估計(jì)再發(fā)危險(xiǎn)率，往往需要篩查數(shù)個(gè)家庭成員，包括已患病的成員。

鐮形細(xì)胞貧血是美國(guó)黑人中最常見的遺傳病，發(fā)病率大約為1/400（見第154節(jié))。如果一個(gè)人分別從雙親那里得到兩個(gè)隱性鐮形細(xì)胞基因，就可能患鐮形細(xì)胞疾病。而有一個(gè)鐮形細(xì)胞基因和一個(gè)正�；�因的人則是鐮形細(xì)胞性狀。這種人的正常基因指揮產(chǎn)生正常紅細(xì)胞，而鐮形細(xì)胞基因?qū)е庐a(chǎn)生異常細(xì)胞，還不足以患病，但能在血中檢查出來(lái)。帶有鐮形細(xì)胞性狀的人，可以認(rèn)為是攜帶者。

鐮形細(xì)胞疾病可以在出生前診斷。用絨毛取樣和羊膜囊穿刺取絨毛或羊水進(jìn)行產(chǎn)前診斷，也可以作新生兒篩查。出生時(shí)患鐮形細(xì)胞病的患兒，大約10％在兒童期死亡。

泰-薩氏病，是一種常染色體隱性遺傳病，在德系猶太人或法國(guó)-加拿大雙親的嬰兒中發(fā)病率約為1/3600（見第139節(jié))。在孕前和孕期都可以進(jìn)行攜帶者篩查。可用羊膜囊穿刺和絨毛取樣對(duì)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

地中海貧血是一組由于正常血紅蛋白減少引起貧血的遺傳�。ㄒ姷�154節(jié))。α-地中海貧血在東南亞人中最常見，在美國(guó)，該病常見于黑人中。β-地中海貧血，在所有人種中都有發(fā)現(xiàn)，但在地中海國(guó)家、中東和印度、巴基斯坦部分地區(qū)更為常見。兩種類型的攜帶者都可以通過血液檢查初篩，確定是否需要更復(fù)雜的診斷檢查。用分子生物學(xué)技術(shù)可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷和檢出攜帶者。

產(chǎn)前診斷

如果一對(duì)夫婦生育患染色體異�；蜻z傳疾病嬰兒的危險(xiǎn)性較高時(shí)，在出生前可以進(jìn)行各種檢查對(duì)胎兒作出診斷（產(chǎn)前診斷)。染色體異常（數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常)，在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)生率大約為1/200。大多數(shù)染色體異常兒都在出生前死亡，通常發(fā)生在妊娠早期。這些異常有的是由父母遺傳的，但大多數(shù)是偶發(fā)的。唐氏綜合征（21-三體)是活嬰中最常見的，也是了解最多的染色體異常，另外還有很多其他的染色體異常。大多數(shù)染色體異常都能在出生前診斷，診斷方法有一定危險(xiǎn)，尤其是對(duì)胎兒，但很少發(fā)生。

有染色體異常孩子的危險(xiǎn)率，隨下列因素增高。

35歲以后妊娠是唐氏綜合征最常見的危險(xiǎn)因素。雖然各種年齡的婦女都可能出生染色體異常的孩子，但唐氏綜合征的發(fā)生率在母親35歲以后，隨年齡增加而明顯增加，其原因尚不清楚。因此，應(yīng)建議35歲以上孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

母親年齡對(duì)出生染色體異常兒危險(xiǎn)率的影響

孕婦血中的甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素、雌三醇水平異常，可提示胎兒患唐氏綜合征的危險(xiǎn)增高，可用于做羊膜囊穿刺術(shù)的術(shù)前篩查。

有染色體異常家族史的孕婦，胎兒的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也可能增高。如果這種孕婦年齡在30歲以下，再發(fā)危險(xiǎn)率為1％左右，如果年齡在30歲以上，危險(xiǎn)率與同齡其他孕婦相同。

一對(duì)夫婦有過一個(gè)活產(chǎn)或死胎的畸形兒，不知道染色體是否正常，出生染色體異常兒的危險(xiǎn)增高�；�形兒和死胎染色體異常的發(fā)生率約為5％。

雙親之一或兩者都有染色體異常，出生染色體異常兒的危險(xiǎn)增高，并且生育力下降。

在有些人中，染色體的遺傳物質(zhì)發(fā)生重排—易位或倒位，沒有遺傳物質(zhì)丟失，未出現(xiàn)軀體異常，但出生染色體異常兒的危險(xiǎn)性增高。因?yàn)樗麄兊暮⒆佑锌赡芙邮芏喑鲆欢位蛉笔б欢蔚娜旧�體。

有反復(fù)流產(chǎn)史和生過畸形兒的夫婦，出生染色體異常兒的危險(xiǎn)增高，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

妊娠早三月流產(chǎn)的胚胎中，至少有一半有染色體異常，異常類型一半以上是三體型（多一個(gè)染色體)（見第254節(jié))。如果第一次流產(chǎn)的胚胎有染色體異常，下一次流產(chǎn)胚胎出現(xiàn)染色體異常的可能性很大。如果已經(jīng)出現(xiàn)過幾次流產(chǎn)，應(yīng)作染色體分析。如發(fā)現(xiàn)異常，下次妊娠應(yīng)作產(chǎn)前診斷。

某些能在出生前診斷的遺傳病

如果孕婦出生神經(jīng)管缺陷兒的危險(xiǎn)超過1％，應(yīng)建議做超聲波掃描和羊膜囊穿刺產(chǎn)前診斷。在美國(guó)神經(jīng)管缺陷（如脊柱裂、無(wú)腦兒)（見第254節(jié))的發(fā)生率為1/500～1/1000。這類缺陷大多數(shù)屬多基因遺傳，有些是單基因遺傳或染色體異常，也可能由孕期暴露于某些藥物引起。再發(fā)危險(xiǎn)取決于病因。已有一個(gè)脊柱裂或無(wú)腦兒的夫婦，再發(fā)危險(xiǎn)率為5％～10％。再發(fā)危險(xiǎn)率與生活的地域有關(guān)，如英國(guó)的危險(xiǎn)率高于美國(guó)。危險(xiǎn)率增高可能與飲食習(xí)慣有關(guān)，因此，對(duì)生育期婦女常規(guī)推薦葉酸制劑（見第254節(jié))。95％的無(wú)腦兒和脊柱裂患兒都沒有發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性的家族史。

產(chǎn)前診斷和篩查方法

常用于診斷和篩查胎兒遺傳異常的方法有：超聲掃描，測(cè)定標(biāo)志物水平，如孕婦血清甲胎蛋白測(cè)定，羊膜囊穿刺術(shù)，絨毛取樣和經(jīng)皮臍血取樣等。

超聲掃描

超聲掃描是孕期常用的檢查方法，目前尚未發(fā)現(xiàn)它對(duì)孕婦和胎兒有危險(xiǎn)，是否所有的孕婦都需要作超聲掃描意見不一。在孕早三月主要檢查胎兒是否存活、確定胎齡和多胎；此后，主要檢查胎兒的發(fā)育、有無(wú)畸形、胎盤位置、羊水量等；在中三月后期，一般就能分辨性別。當(dāng)孕婦血清甲胎蛋白水平增高，或有出生缺陷家族史時(shí)，常用超聲掃描來(lái)檢查胎兒異常。但正常的結(jié)果不能保證一定是正常的胎兒。

甲胎蛋白水平測(cè)定

測(cè)量孕婦血中甲胎蛋白水平，是一種篩查方法。甲胎蛋白水平增高提示可能有脊柱裂、無(wú)腦兒或其他胎兒異常。孕齡估計(jì)太低，多胎妊娠、先兆流產(chǎn)和死胎都可能出現(xiàn)甲胎蛋白升高。這種檢查對(duì)神經(jīng)管缺陷的誤診率為10％～15％。妊娠16～18周取血，檢查結(jié)果最準(zhǔn)確；妊娠14周前或21周以后準(zhǔn)確性較差。有時(shí)在第一次檢查后7天，需要再?gòu)?fù)查一次。

如果甲胎蛋白水平增高，可作超聲掃描進(jìn)一步明確診斷，如果掃描結(jié)果不能解釋水平升高的原因，應(yīng)作羊膜囊穿刺，取羊水測(cè)定羊水中甲胎蛋白水平。羊水中甲胎蛋白水平診斷神經(jīng)管缺陷更準(zhǔn)確。然而，在羊膜囊穿刺術(shù)中，胎血可能漏入羊水，引起甲胎蛋白假性增高。測(cè)定羊水中乙酰膽堿酯酶有助于鑒別診斷。所有無(wú)腦兒和90％～95％的脊柱裂，羊水甲胎蛋白水平都有升高，并且乙酰膽堿酯酶水平也有升高。大約有5％～10％的脊柱裂是隱性脊柱裂，皮膚覆蓋裂口，甲胎蛋白不能漏入羊水，用羊膜囊穿刺作羊水甲胎蛋白測(cè)定不能檢出。

一些其他胎兒異常也可以引起羊水中甲胎蛋白水平增高，可能同時(shí)有或沒有乙酰膽堿酯酶升高。如幽門狹窄、腹壁缺損、臍膨出等（見第254節(jié))�？捎酶叻直娉�聲掃描鑒別，但掃描結(jié)果正常也不能完全排除畸形。另外，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、死胎、胎盤早剝都可能出現(xiàn)甲胎蛋白升高。

母血中甲胎蛋白水平低，同時(shí)有絨毛膜促性腺激素水平增高和游離雌三醇水平降低，提示胎兒有唐氏綜合征的危險(xiǎn)。醫(yī)生可以根據(jù)孕婦的年齡，結(jié)合這些血清標(biāo)志物的水平來(lái)估計(jì)唐氏綜合征的危險(xiǎn)。這些標(biāo)志物水平異常也可能是由于孕齡估計(jì)錯(cuò)誤或胎兒死亡。如果在作超聲掃描后，不能解釋血中標(biāo)志物水平異常的原因，應(yīng)作羊膜囊穿刺和染色體分析。

羊膜囊穿刺

羊膜囊穿刺是產(chǎn)前診斷最常用的方法之一。穿刺時(shí)間最好在妊娠15～17周之間進(jìn)行。

穿刺時(shí)用超聲掃描監(jiān)測(cè)胎兒，注意胎心、胎齡、胎盤位置、羊水和胎兒數(shù)。然后，在超聲探頭引導(dǎo)下，用穿刺針經(jīng)腹壁進(jìn)入羊膜囊，吸取羊水檢查。通常需要1～3周才能出結(jié)果。Rh陰性孕婦，為了減少Rh陽(yáng)性胎血致敏的危險(xiǎn)，應(yīng)在穿刺后注射Rh0（D)免疫球蛋白（見第245節(jié))。

羊膜囊穿刺對(duì)孕婦和胎兒的危險(xiǎn)都不大，只有1％～2％的受檢者出現(xiàn)短暫的陰道少量出血或羊水漏出，通常不需要治療就能自行停止。羊膜囊穿刺術(shù)后，引起流產(chǎn)的危險(xiǎn)估計(jì)為1/200，刺傷胎兒的機(jī)會(huì)極少。雙胎和多胎都可以做羊膜囊穿刺。

絨毛取樣

絨毛取樣通常在妊娠10～12周進(jìn)行，用于診斷胎兒的某些疾病。除了某些特殊的情況需要進(jìn)行羊水檢查（如羊水甲胎蛋白測(cè)定)外，絨毛取樣幾乎可以代替羊膜囊穿刺。取樣前應(yīng)做超聲掃描，確定胎兒是否存活、胎齡和胎盤位置。

絨毛取樣的主要優(yōu)點(diǎn)是比羊膜囊穿刺更早得到診斷結(jié)果。如果有異常，能采取更簡(jiǎn)單、安全的方法終止妊娠。如果沒有異常，也能及早消除父母的憂慮。早期診斷某些胎兒疾病，便于在出生前及早治療。如給孕婦用皮質(zhì)類固醇藥物，預(yù)防先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的女胎男性化。腎上腺皮質(zhì)增生癥是一種遺傳疾病，腎上腺皮質(zhì)過度增生，產(chǎn)生大量的雄激素。

如果Rh陰性孕婦，已經(jīng)被Rh陽(yáng)性胎血致敏，不宜采用絨毛取樣，因?yàn)榭赡苁惯^敏加重，若必須產(chǎn)前診斷，可用羊膜囊穿刺代替。

絨毛取樣可以經(jīng)陰道，也可以經(jīng)腹進(jìn)行。經(jīng)陰道取樣法：受檢婦女平臥，雙膝屈曲，用足蹬或膝蹬支撐；在超聲掃描引導(dǎo)下，醫(yī)生將導(dǎo)管（一種易彎曲的細(xì)管)經(jīng)陰道、子宮頸送入胎盤絨毛部分，用空針管吸取少量絨毛送檢。有子宮頸病變，生殖道感染，如生殖道皰疹、淋病、慢性宮頸炎等，不宜經(jīng)陰道取樣。經(jīng)腹取樣法：腹部皮膚局麻，穿刺針經(jīng)腹壁進(jìn)入胎盤絨毛部分，用空針管吸取少量絨毛送檢。

絨毛取樣的危險(xiǎn)與羊膜囊穿刺相同，但損傷胎兒肢體的危險(xiǎn)要高一些，若絨毛取樣的診斷不明確，有必要作羊膜囊穿刺確診。

經(jīng)皮臍血取樣

從胎兒臍帶獲取血樣（經(jīng)皮臍血取樣)，是在超聲波引導(dǎo)下，用穿刺針經(jīng)腹壁進(jìn)入臍帶，通常在靠近臍帶與胎盤聯(lián)結(jié)處穿刺臍帶，抽取臍血標(biāo)本。臍血用于染色體快速分析和其他遺傳疾病診斷，常在妊娠后期進(jìn)行。