2015年藥物化學(xué)考點(diǎn)解析—抗代謝藥物
抗代謝抗腫瘤藥物通過抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。由于目前尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑，所以抗代謝藥物的選擇性較小，并且對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也呈現(xiàn)毒性。
抗代謝抗腫瘤藥物的抗瘤譜比較窄，臨床上多數(shù)用于治療白血病，但對(duì)某些實(shí)體瘤也有效。由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，一般無交叉耐藥性。
依據(jù)抗代謝基本理論的要求，抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物一般都很相似，而且大多數(shù)抗代謝物是以代謝物為先導(dǎo)化合物，利用諸如生物電子等排原理等藥物設(shè)計(jì)方法，制備其抗代謝物。臨床上常用的有嘧啶類抗代謝物、嘌呤類抗代謝物、葉酸類抗代謝物等藥物。
一、嘧啶類抗代謝物
嘧啶類抗代謝物主要有尿嘧啶和胞嘧啶兩類。
1．尿嘧啶抗代謝物
2．胞嘧啶抗代謝物
在研究尿嘧啶構(gòu)效關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，尿嘧啶4位的羥基被氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物，亦有較好的抗腫瘤作用。
二、嘌呤類抗代謝物
腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體。嘌呤類抗代謝物有次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物，以及腺嘌呤核苷拮抗物。
巰嘌呤(Mercaptopurine)為黃嘌呤6位羥基以巰基取代得到的衍生物。巰嘌呤在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?一硫代次黃嘌呤核苷酸(即硫代肌苷酸)，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?AMP)；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。巰嘌呤可用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。
但是巰嘌呤水溶性較差。我國科研人員從人工合成胰島素中用亞硫酸鈉可使-S-s-鍵斷裂形成水溶性R-S-S03Na衍生物中受到啟發(fā)，合成了巰嘌呤的前體藥物磺巰嘌呤鈉(Sulfomercaprine So- dium)，增加了藥物的水溶性，也克服了巰嘌呤的其他缺點(diǎn)。生成的R-S-S03Na鍵可被腫瘤細(xì)胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解，釋放出巰嘌呤。因?yàn)槟[瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高，對(duì)腫瘤可能有一定的選擇性�；菐�嘌呤鈉的用途與巰嘌呤相同，顯效較快，毒性較低。 氟達(dá)拉濱(Fludarabine)是阿糖腺f{：的2一氟代衍生物，某些藥理作用與阿糖胞苷相似。阿糖腺苷可很快被腺苷脫氨酶作用而失活，而氟達(dá)拉濱卻不被這種酶滅活。氟達(dá)拉濱是以5 ’-單磷酸酯的形式得到，稱為磷酸氟達(dá)拉濱�？诜�，磷酸氟達(dá)拉濱在體內(nèi)迅速去磷酸化，得到氟達(dá)拉濱，被淋巴細(xì)胞吸收后復(fù)磷酸化成為有活性的氟達(dá)拉濱三磷酸酯，抑制DNA合成。
氟達(dá)拉濱對(duì)B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)療效顯著，特別是對(duì)常規(guī)治療方案失效的患者有效。
三、葉酸類抗代謝物
葉酸(Folic Acid)是核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長的重要因子，臨床用作抗貧血藥。但葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。
甲氨蝶呤(Methotrexate)為二氫葉酸還原酶的抑制劑，對(duì)二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)lOrD倍，幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶 F的生成。干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；因而對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長，甲氨蝶呤結(jié)構(gòu)中N的1位和2位氨基與二氫葉酸還原酶中的門冬氨酸的羧基形成較強(qiáng)的結(jié)合形式，從而較強(qiáng)地抑制二氫葉酸還原酶的作用。此外，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤對(duì)胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，對(duì)所有細(xì)胞的核酸代謝都產(chǎn)生致命作用。
甲氨蝶呤主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。
甲氨蝶呤在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰氨基會(huì)水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。
亞葉酸鈣(Leucovorin Calcium)是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內(nèi)的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，當(dāng)使用甲氨蝶呤劑量過大引起中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，能有效地對(duì)抗甲氨蝶呤引起的毒性反應(yīng)，與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低腫瘤活性。此外，亞葉酸鈣還是抗貧血藥，可用于巨幼紅細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞減少癥，并能治療由于葉酸缺乏引起的巨幼細(xì)胞性貧血，促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的分化、成熟和釋放。
亞葉酸鈣口服后易于吸收，(1．72±0．8)h后，血清還原葉酸達(dá)峰值，藥物作用持續(xù)3～6h；經(jīng)肝和腸黏膜作用后本品代謝為5一甲基四氫葉酸，口服后代謝較肌內(nèi)注射快而充分，80％～90％經(jīng)腎排出，5％～8％隨糞便排泄。
雷替曲塞(Raltitrexed)為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，該藥通過細(xì)胞膜外還原型葉酸載體系統(tǒng)將本品主動(dòng)攝入細(xì)胞內(nèi)，而后迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在細(xì)胞 內(nèi)潴留，長時(shí)間發(fā)揮作用。它對(duì)結(jié)腸、直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用 于晚期直腸、結(jié)腸癌的一線治療。
培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶點(diǎn)抑制作用的抗腫瘤藥物，通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上 的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞。培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞后被聚谷氨酸化形成活化形式，能夠抑制胸苷 酸合酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶、氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲�；D(zhuǎn)移酶等的活 性，影響了葉酸代謝途徑，使嘧啶和嘌呤合成受阻。
培美曲塞臨床上主要用于非小細(xì)胞肺癌和耐藥性間皮瘤的治療。
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