（一)概說
病例對照研究（case control study)是主要用于探索病因的一種流行病學(xué)方法。它是以某人群內(nèi)一組患有某種病的人（稱為病例)和同一人群內(nèi)未患這種病但在與患病有關(guān)的某些已知因素方面和病例組相似的人（稱為對照)作為研究對象；調(diào)查他們過去對某個或某些可疑病因（即研究因子)的暴露有無和（或)暴露程度（劑量)；通過對兩組暴露史的比較，推斷研究因子作為病因的可能性：如果病例組有暴露史者或嚴(yán)重暴露者的比例在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于對照組，則可認(rèn)為這種暴露與患病存在統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系，有可能是因果聯(lián)系（圖4-1)。究竟是否是因果聯(lián)系，須根據(jù)一些標(biāo)準(zhǔn)再加以衡量判斷（詳見第七章“病因及其推斷”)。所謂聯(lián)系（associatiom)是指兩個或更多個變量間的一種依賴關(guān)系，可以是因果關(guān)系，也可以不是。
圖4-1 病例對照研究示意圖
例如，對一組肺癌病人（病例組)和一組未患肺癌但有可比性的人（對照組)調(diào)查他們的吸煙（暴露)歷史（可包括現(xiàn)在吸煙否，過去吸過煙否，開始吸煙年齡，吸煙年數(shù)，最近每天吸煙支數(shù)；如已戒煙則為戒煙前每日吸煙支數(shù)，已戒煙年數(shù)，等等)。其目的為通過比較兩組吸煙史的差別，檢驗吸煙（可疑病因)與疾�。ǚ伟�)有因果聯(lián)系的假設(shè)。這就是病例對照研究。
實例1.吸煙與肺癌的關(guān)系。
英國流行病學(xué)家A.B.Doll與R.Hill于1948～1952年進(jìn)行過一項病例對照研究。他們從倫敦20所醫(yī)院及其他幾個地區(qū)選取確診的肺癌1465例。每一病例按性別、年齡組、種族、職業(yè)、社會階層等條件匹配一個對照；對照系胃癌、腸癌及其他非癌癥住院病人，也是1465例。由調(diào)查員根據(jù)調(diào)查表詢問調(diào)查。經(jīng)分析數(shù)據(jù)，得到的主要結(jié)果有：①肺癌病人中不吸煙者的比例遠(yuǎn)小于對照組：男性占0.3％，女性占31.7％；而對照組中男性不吸煙者占4.2％，女性占53.3％，差別均很顯著；②肺癌病人在病前10年內(nèi)大量吸煙者（≥25支/日)顯著多于對照組；③隨著每日吸煙量的增加，肺癌的預(yù)期死亡率。（推算出的年死亡率)也升高，例如男性45歲～64歲組日吸煙25～49支者與不吸煙者死亡率之比為2.94/0.14，即前者的率為后者的21倍；④肺癌病人與對照組比較，開始吸煙的年齡較早，持續(xù)的年數(shù)較多，而病例中已戒煙者的停吸年數(shù)也少于對照組中已戒煙者。
以后，Hill，Doll，Peto等又用前瞻性隊列研究法深入研究，經(jīng)長達(dá)20年（女性經(jīng)22年)的觀察，更加令人信服地提示出吸煙為肺癌的主要病因以及吸煙對健康的其他多種危害。他們的結(jié)論已為其他許多研究所證實，成為許多國家提倡不吸煙、限制吸煙及限制卷煙銷售政策的科學(xué)基礎(chǔ)。
病例對照研究是最常用的分析流行病學(xué)方法。因其需要的調(diào)查對象數(shù)目較少，人力、物力都較節(jié)省，獲得結(jié)果較快，并且可由臨床醫(yī)生在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行。對于少見病的病因研究，常為唯一可行的方法。但這些優(yōu)點都是與前瞻性隊列研究相對而言的，實際上倘與同等規(guī)模的臨床研究或?qū)嶒炇已芯勘容^，病例對照研究所費(fèi)的時間與精力可能更多。
本書以臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生為主要讀者，并不要求他們能掌握或獨立應(yīng)用分析流行病學(xué)方法，目標(biāo)只是了解大概、擴(kuò)大眼界、培養(yǎng)科學(xué)思辨能力，領(lǐng)會科學(xué)上獲得一個發(fā)現(xiàn)或作出一個結(jié)論的復(fù)雜過程及需要的客觀態(tài)度。
病例對照研究是從現(xiàn)在是否患有某種疾病出發(fā)，回溯過去可能的原因（暴露)，在時間順序上是逆向的，即是從“果”推求“因”，所以又稱回顧性調(diào)查、研究。
病例對照研究（及其他類型的流行病學(xué)研究)中所謂的暴露（exposure)是指研究對象（病例或?qū)φ?具有某種疑為與患病與否可能有關(guān)的特征或曾受到某種疑為與患病與否可能有關(guān)的因子的影響。所謂特征（characteristic)可以是體質(zhì)上的、生理上的、也可是心理精神上的；即可以是遺傳性的也可以是獲得性的；所謂因子（因素)既可以是外界的也可以是機(jī)體內(nèi)在的；特征或因子可以是致病性的，也可以是保護(hù)性的（使人免于患病的)。因此，“暴露”是一個涵義廣泛的概念。
�。ǘ�)方法
1.樣本含量的估計 為了研究一種暴露與疾病的關(guān)系需要多大一個樣本，也就是需要多少個病例和多少個對照，首先取決于4個條件：①人群中暴露者的比例；②假定暴露造成的相對危險度（其涵義詳見后文)；③要求的顯著性水平；④要求的把握度。從這4個條件估算樣本的含量的方法，詳見附錄五。實際上，樣本含量還受許多因素的制約，例如病例和對照的來源、財力、人力、完成期限等。假定只有一定數(shù)目的病例與對照可以利用，則一個研究能查出的最小相對危險度是多少？又假定經(jīng)費(fèi)數(shù)目已限定，則應(yīng)選多少個病例與對照才能取得最大的把握度，這些都是應(yīng)考慮的問題。此外，評價交互反應(yīng)，控制混淆因素，亞組分析，每例多個對照等均影響所需樣本的大小。
2.病例和對照的來源與選擇
（1)病例：主要有兩種來源：①從醫(yī)院病人選擇，即是從某一所或若干所醫(yī)院選擇某時期內(nèi)就診或住院的某種病的全部病例。病例應(yīng)符合統(tǒng)一的、明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。最好是新發(fā)生的（新診斷的)病例。因為一種病的全部病例不大可能都有進(jìn)入某一所或幾所醫(yī)院的同等機(jī)會，能進(jìn)入的只是其中符合條件（即選擇因素)的那一部分，所以不要求能代表某時某地的全部病例，但應(yīng)要求能代表產(chǎn)生病例的人群，即該人群只要發(fā)生該種病例均可能進(jìn)入該院。這樣，結(jié)果的普遍性雖受限，但真實性不受影響，而真實性是普遍性的前提。這種研究稱為以醫(yī)院為基礎(chǔ)的（hospital-based)病例對照研究；②從某特定人群選擇病例，即是以符合某一明確規(guī)定的人群在某時期內(nèi)（一年或幾年，視病例發(fā)生多少而定)的全部病例或當(dāng)病例數(shù)過多時以其中的一個隨機(jī)樣本作為研究對象。其優(yōu)點是選擇偏倚比前一種來源的小，結(jié)論推及該人群的可信程度較高。這種研究稱為以人群為基礎(chǔ)的（population-based)病例對照研究。
�。�2)對照：設(shè)立對照的目的在于估計如果疾病與暴露無聯(lián)系，則病例組的暴露率可能為多少，也就是為比較提供一個基準(zhǔn)。因此，對照與病例在一些主要方面必須具可比性。首先，對照必須從病例所來自的人群選擇，對照是有可能成為病例的人，換言之，每一病例在未發(fā)病前應(yīng)該是合格的對照，而每一對照若發(fā)病都有可能成為病例組的成員。對照選擇是否恰當(dāng)是病例對照研究成敗關(guān)鍵之一。
通常的做法是：如果病例組來自某一特定人群，則可以該人群的非病例（即未患該種疾病的人)的一個隨機(jī)樣本作對照；如果病例來自某所醫(yī)院，則可從同醫(yī)院同時就診或住院的其他病例中選擇對照。要求對照具有和病例一致的某些特征，即對照與病例有可比性，例如性別、年齡、居住地等；同時要求對照沒有患和研究因子與研究疾病有關(guān)的其他疾病的可能。例如，研究吸煙與肺癌的關(guān)系時，不能以慢性支氣管炎病人為對照，因為吸煙同時是這兩種病的可能病因；研究胃癌的病因不能以“慢性胃炎”病人為對照，因為這兩種病在病因上有密切關(guān)系，前者可能是后者在病因鏈上的一環(huán)。上述要求的目的都是減少混淆偏倚。其他來源的對照如病例的鄰居、同事、親屬等。各種不同來源的對照要解決的問題不同，都各有其局限性。例如，鄰居對照可控制社會經(jīng)濟(jì)地位的混淆作用，兄弟姊妹對照是考慮控制早期環(huán)境的影響和遺傳因素的混淆作用（極端要求為用同卵孿生)，配偶對照是主要考慮成年期環(huán)境的影響。最常采用的方式是對照和病例都選自同一醫(yī)院，因為理論上他們都來自該醫(yī)院所服務(wù)的同一人群，而且對兩者都可在相同的環(huán)境中進(jìn)行調(diào)查，也易于合作。但是由于不同病種的患者入院的機(jī)會不同，有可能使本來與某病無關(guān)的特征在醫(yī)院病例中表現(xiàn)出虛假的聯(lián)系（詳見第七章“病因及其推斷”)。為了減少這種偏倚發(fā)生的可能性，應(yīng)該選取多種疾病而不是一種疾病的病人作對照。
3.病例與對照的配合 設(shè)置對照的作用在于平衡除了研究因子（暴露)以外的其他可能影響患病的因素，也就是說如果暴露與所研究的疾病不存在聯(lián)系的話，病例的暴露比例（率)應(yīng)該與對照的無顯著差別；如果發(fā)現(xiàn)顯著差別，既然對照與病例在其他有關(guān)方面都可比較，因此可以推斷患病與否可能是與暴露率的差別有聯(lián)系。為使兩者具可比性，首先可以通過限制選擇病例與對照的范圍（例如年齡范圍、性別、種族等)，使有關(guān)因子盡可能齊同。病例組與對照組的某些特征不應(yīng)存在顯著差別，即應(yīng)該均衡。
另一個選擇對照的重要方法叫匹配（matching，曾譯“配比”)，又稱匹配抽樣（matched sampling)，就是在安排病例與對照時，使兩者的某些特征或變量相一致。具體做法有兩種：一種叫成組匹配或頻數(shù)匹配，即在選擇好一組病例之后，在選擇對照組時要求其某些特征或變量的構(gòu)成比例與病例組的一致（即在兩組的總體分布一致)，例如性別、年齡構(gòu)成一致，具體做法上類似分層抽樣。另一種做法叫個別匹配，就是以每一病例為單位，選擇少數(shù)幾個特征或變量方面與病例一致的一個或幾個對照者組成一個計數(shù)單位或計數(shù)和分析單位。一個病例匹配一個對照的（即1:1匹配)一般稱為配對，也就是說由一個病例和一個對照組成對子（pair)為一個計數(shù)單位。
個別匹配，特別是1:1匹配，最常被采用。理論上，一個病例可以匹配多個對照，但研究證明病例與對照之比超過1:4時，統(tǒng)計效率不會明顯增加，但工作量卻增大。如果病例與對照來源都充足，調(diào)查費(fèi)用又差不多，則以1:1匹配最合適；如果病例數(shù)有限而對照易得，則可采用一個病例匹配幾個對照的辦法以提高統(tǒng)計效率（例如實例2)。
在病例對照研究中采用匹配的目的，首先在于提高研究效率（study efficiency)，表現(xiàn)為每一研究對象提供的信息量的增加。匹配后再按匹配的因素進(jìn)行分層分析，可使每一個匹配層中都有一定數(shù)目的病例與對照，不至于因有的層只有病例有的層只有對照而無法對比，不能提供信息。其次，在于控制混淆因素的作用。所以匹配的特征或變量必須是已知的混淆因子，至少也應(yīng)有充分的理由這樣懷疑，否則不應(yīng)匹配。
無論是否采用匹配設(shè)計，為控制混淆作用都須在分析階段用分層、標(biāo)準(zhǔn)化或多元分析，但匹配后再按匹配因素作分層分析可以提高分析的效率，也就是提高了控制混淆因素的效率。
但是匹配也要付出代價：匹配增加了尋找對照的速度，以同樣的低價也許可以得到更多不匹配的對照，從而擴(kuò)大樣本含量。從這個意義上說，匹配又降低了研究效率。增加匹配項目又會導(dǎo)致可能作為對照者的減少，無法找到可匹配對照的病例只得被剔除；一個項目一經(jīng)匹配不但使它與疾病的關(guān)系不能分析而且使它與其他研究因子的交互作用也不能充分分析。把不必要的項目列入匹配，企圖使病例與對照盡量一致，如果匹配的因素與暴露有聯(lián)系，就可能人為地造成更多的病例與對照暴露史一致的對子，徒然丟失信息，增加工作難度的結(jié)果反而是降低了研究效率。這種情況稱為匹配過度（over-matching)，應(yīng)注意避免。
匹配的變量應(yīng)一致到什么程度，取決于變量的性質(zhì)、實際可能與必要：離散變量（即屬性，無中間值的變量)可以完全匹配，連續(xù)變量（在一定范圍內(nèi)可取任何值的變量)往往劃分為若干類或組，再按此匹配。例如按年齡分組、按血壓分組、按吸煙量分組匹配。分得太細(xì)，會增加工作難度，也不一定必要，例如年齡要求同歲；但分得太粗，例如年齡按10歲分組，又達(dá)不到控制混淆作用的目的。
當(dāng)估計有許多可能的混淆因素需要控制時，倘僅靠分層則因?qū)訑?shù)太多不能保證每層均有病例與對照，所以采用匹配以保證有效的分層分析。其次，有的列名變量包含許多類別或內(nèi)容復(fù)雜（例如職業(yè)、種族、居住地、籍貫、兄弟姊妹等)，如是可能的混淆因子，應(yīng)加匹配。否則單靠分層不能控制混淆作用。
匹配可保證對照與病例在某些重要方面的可比性。對于小樣本研究以及因為病例的某種構(gòu)成（例如年齡、性別構(gòu)成)特殊，隨機(jī)抽取的對照組很難與之平衡時，個別匹配最為有用。
一般除性別、年齡之外，對于其他因素是否列入匹配須持慎重態(tài)度，以防止匹配過頭及徒增費(fèi)用和延長完成時間。
