二、細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響
細(xì)胞因子作為免疫遞質(zhì)可影響神經(jīng)內(nèi)分泌的各項(xiàng)機(jī)能，其作用的生物學(xué)基礎(chǔ)有以下幾方面：（1)循環(huán)血中可檢測(cè)到IL-1、IL-6、TNF、IL-2等細(xì)胞因子，且在一定條件下濃度有較大波動(dòng)；（2)神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可穩(wěn)定或受誘導(dǎo)而合成IL-1、IIL-2、IL-6、LIF、TNF-α、TGF-β、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等細(xì)胞因子；（3)神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞膜上有細(xì)胞因子的特異性受體分布；（4)腦內(nèi)一些區(qū)域如終紋血管器（OVLT)、最后區(qū)、脈絡(luò)叢及正中隆起等處缺乏血腦屏障，為循環(huán)血中的細(xì)胞因子影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了直接途徑，且在生后早期或某些病理?xiàng)l件下，血腦屏障發(fā)育末完善或通透性增加時(shí)細(xì)胞因子也可到達(dá)中樞部位；（5)由于淋巴器官具有神經(jīng)支配，故由免疫細(xì)胞生成的細(xì)胞因子也可能作用于支配淋巴器官的內(nèi)臟感覺(jué)性神經(jīng)末梢，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的效應(yīng)，如IL-1、IL-2等可不同程度地影響神經(jīng)元的放電活動(dòng)。
�。ㄒ�)IL-1
1.神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中IL-1的合成 在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元及膠質(zhì)瘤細(xì)胞中均可檢測(cè)到IL-1β及其mRNA的存在。垂體前葉TSH細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞中分別含有IL-1β及IL-1α的mRNA。IL-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)受發(fā)育、損傷、去神經(jīng)傳入等因素的影響。因此，有人認(rèn)為IL-1可能作為神經(jīng)遞質(zhì)而介電動(dòng)神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間、膠質(zhì)細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞或免疫細(xì)胞間的信息傳遞過(guò)程。
2.IL-1受體（IL-1R)在神經(jīng)及內(nèi)分泌細(xì)胞中的分布 海馬列的顆粒細(xì)胞和錐體細(xì)胞層、脈絡(luò)膜叢、嗅球、皮層及小腦神經(jīng)元均有高密度的IL-1R分布，而下丘腦外密度較低，IL-1r mRNA的表達(dá)也見(jiàn)于海馬神經(jīng)元、腦橋和脊髓的中縫核系統(tǒng)及齒狀回的顆粒細(xì)胞。但嗅球、大腦皮層及下丘腦未見(jiàn)IL-1r mRNA的表達(dá)，因此有人認(rèn)為IL-1R主要由含5-HT的中縫核神經(jīng)元合成，經(jīng)中縫核的投射纖維借軸漿運(yùn)輸至上述腦區(qū)。交感神經(jīng)節(jié)也有IL-1r mRNA的表達(dá)。垂體前葉細(xì)胞及AtT20小鼠垂體瘤細(xì)胞有IL-1R的分布，同樣，睪丸的Leydig細(xì)胞及附睪細(xì)胞亦存在IL-1R。新近發(fā)現(xiàn)在卵泡破裂前，IL-1r mRNA以高水平表達(dá)于卵巢的初級(jí)及次級(jí)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中。胰島及β細(xì)胞也為IL-1R免疫陽(yáng)性。尚未發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)及甲狀腺細(xì)胞有IL-1R的表達(dá)。
3.IL-1對(duì)神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響
�。�1)神經(jīng)系統(tǒng)：IL-1對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響是多方面的，僅舉例于下。
�、買L-1在許多中樞部位如征髓、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦干及外側(cè)下丘腦引起發(fā)熱反應(yīng)，此作用極為明顯，表現(xiàn)為短暫而迅速發(fā)作的雙峰熱。由于IL-1生效需一潛伏期，且抑制前列腺素合成的藥物亦阻止IL-1的作用，故IL-1的發(fā)熱效應(yīng)可能由類花生酸產(chǎn)物及β-END所介導(dǎo)。
�、贗L-1促進(jìn)家兔、大鼠和貓非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid eye movement sleep,NREMS),但不影響快動(dòng)眼睡眠相（rapid eye movement sleep,REmS)。當(dāng)人處于NREMS時(shí)，血漿IL-1達(dá)高峰。貓CSF中IL-1水平也與睡眠時(shí)相相關(guān)。IL-1β分子中208-240肽段對(duì)家兔有致熱及催眠作用，但此肽段不能影響胸腺細(xì)胞的增殖，提示IL-1可能以活性代謝片段形式調(diào)節(jié)睡眠。藍(lán)斑內(nèi)注射IL-1促睡眠作用6倍于IL-2及IL-3的效應(yīng)。
�、壑袠凶⑷隝L-1可抑制攝食行為，抑制胃排空和胃酸及胃蛋白的分泌，并具有較廣泛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。
�、躀L-1具有較強(qiáng)的促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖效應(yīng)，并促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞合成TGF-β1、M-CSF、IL-6、IL-8、MCAF和PGE2，增加腦啡肽原mRNA的表達(dá)，降低膠質(zhì)細(xì)胞SP受體的表達(dá)。
⑤IL-1能誘發(fā)視上核神經(jīng)元放電，此效應(yīng)涉及PG的合成及GABA能抑制性中間神經(jīng)元。但也有報(bào)道IL-1β減弱下丘腦內(nèi)葡萄糖敏感神經(jīng)元的電話動(dòng)，并引起大鼠海馬列錐體細(xì)胞元的突觸抑制，垕得可能與SS在IL-1β作用下分泌增加有關(guān)。IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)VAP及OT的釋放。
�、轎L-1增加GABA受體功能，可促進(jìn)Cl-的運(yùn)轉(zhuǎn)，增加通透性。IL-1作用于神經(jīng)元，誘發(fā)外向慢電流，伴有鈉電導(dǎo)導(dǎo)下降。IL-1的電生理效應(yīng)似可引發(fā)AVP及OT的釋放。
⑦IL-1對(duì)各種中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝有明顯的影響，如降低下丘腦內(nèi)NE的含量，提高其代謝產(chǎn)物MHPG的濃度，增加5-HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA（5羥吲哚乙酸)在腦脊液及海馬中的含量。
�、郔L-1可激活CRH神經(jīng)元，促進(jìn)CRH基因的表達(dá)，此作用系由PG介導(dǎo)的。IL-1還抑制下丘腦分泌LHRH，并影響GHRH和TRH等的分泌。
�、崮X室內(nèi)給予IL-1或人為促進(jìn)腦內(nèi)IL-1的合成可引起明顯的外周免疫抑制效應(yīng)，如NK活性降低、淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原刺激反應(yīng)降低、IL-2分泌減少等。此效應(yīng)系由CRH及交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的，由此亦形成神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。
�、庠谕庵苌窠�(jīng)系統(tǒng)，IL-1增加交感神經(jīng)節(jié)中SP的合成，促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞的增殖及LIF的mRNA表達(dá)。IL-1還提高膽堿乙酰化酶（choline acetyltransferase,ChAT)的活性而促進(jìn)ACh的合成，誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor,NGF)mRNA的生成。
�。�2)內(nèi)分泌系統(tǒng)：IL-1對(duì)垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)和髓質(zhì)、性腺、甲狀腺以及胰島等內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響。
�、買L-1對(duì)垂體前葉激素的作用研究較多，但尚存爭(zhēng)議。在體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-1或并用IL-6均能提高血漿中ACTH濃度，與IL-6及TNF-α協(xié)同增加ACTH對(duì)LPS的反應(yīng)。有報(bào)道提示IL-1β經(jīng)兒茶酚胺的介導(dǎo)在正中隆起水平調(diào)節(jié)ACTH的分泌。長(zhǎng)期緩慢給予IL-1β也觀察到ACTH及皮質(zhì)激素的升高。去勢(shì)雄性大鼠注入IL-1后，其LH分泌降低。離體實(shí)驗(yàn)中，在小鼠腺垂體瘤細(xì)胞系A(chǔ)tT20、大鼠垂體前葉及Cushing病患者手術(shù)切除的重體前葉培養(yǎng)細(xì)胞，IL-1均能促進(jìn)ACTH的分泌，此作用可能由IL-1Rt I介導(dǎo)的，并能涉及如下方面：如促進(jìn)POMC的基因表達(dá)，提高ACTH細(xì)胞對(duì)CRH的敏感性，維持細(xì)胞對(duì)擬腎上腺素能藥物刺激的反應(yīng)性，減弱受體脫敏現(xiàn)象。IL-1還可刺激GH、TSH及LH的分泌，而抑制FSH的釋放。IL-1對(duì)PRL分泌的影響報(bào)道不一。IL-1通過(guò)類花生四烯酸產(chǎn)物的介導(dǎo)而刺激IL-6的分泌。IL-1對(duì)β-END分泌的刺激作用可能是PKC介導(dǎo)的，但也有報(bào)道認(rèn)為此效應(yīng)主要與fos及jun的表達(dá)升高有關(guān)而不涉及PKC。
②在腎上腺皮質(zhì)，IL-1α及IL-1β以時(shí)間和劑量依賴形式，通過(guò)PGE等的介導(dǎo)而促進(jìn)皮質(zhì)醇的釋放。也可由腎上腺皮質(zhì)內(nèi)部的CRH及ACTH系統(tǒng)介導(dǎo)而促進(jìn)去垂體大鼠皮質(zhì)酮的生成。IL-1α或TNF-α要調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞合成ENK、VIP、NT及SP等神經(jīng)肽。
�、跧L-1在睪丸可明顯抑制Leydig細(xì)胞合成睪酮，因IL-1可阻抑17-α羥化酶-C17-20側(cè)鏈裂解酶（P450C17)的表達(dá)，而后者為睪酮合成的關(guān)鍵酶。IL-1也具有抑制卵巢鞘膜間質(zhì)細(xì)胞合成類固醇激素的效應(yīng)，并影響生殖細(xì)胞的成熟和發(fā)育。由于在關(guān)膜囊內(nèi)發(fā)現(xiàn)IL-1，且其水平在妊娠晚期明顯升高，故有人認(rèn)為IL-1可參與分娩的發(fā)動(dòng)。
�、茉诩谞钕伲琁L-1抑制甲狀腺激素的分泌，也促進(jìn)FRTL-5甲狀腺細(xì)胞株表達(dá)c-myc，刺激甲狀腺細(xì)胞的增生。
⑤IL-1β能降低血漿中胰島素水平，抑制胰島細(xì)胞釋放胰島素。
�。ǘ�)IL-2
1.神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中IL-2的分泌 正中隆起和弓狀核等部位的IL-2免疫染色較強(qiáng)。海馬列錐體細(xì)胞層和齒狀核的顆粒細(xì)胞層也有較高的IL-2表達(dá)。IL-2表達(dá)還見(jiàn)于尾核、下丘腦、藍(lán)斑及額葉皮層。已在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IL-2mRNA的存在。
2.IL-2R的分布 Tac抗原在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布與IL-2的免疫陽(yáng)性區(qū)域相吻合。125I-IL-2的結(jié)合位點(diǎn)僅見(jiàn)海馬結(jié)構(gòu)和小腦分子層。受損后海馬列中Tac表達(dá)上升17倍。由于IL-2及受體的分布重合，提示二者在局部產(chǎn)生特定效應(yīng)或相互誘導(dǎo)表達(dá)。垂體細(xì)胞膜上也有Tac的抗原的分布。
3.IL-2的作用 IL-2對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有廣泛的影響，可能參與某些病理和生理過(guò)程，舉例如下。
（1)向第三腦室微量輸注IL-2，腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元的放電頻率增加，室旁核及視上核的神經(jīng)元電活動(dòng)也增強(qiáng)，IL-2可能促進(jìn)AVP（ADH)的釋放，參與調(diào)控機(jī)體的水平衡。
（2)向腦內(nèi)不同區(qū)域如第三腦室和藍(lán)斑等微量注射IL-2，可特異性地引起清醒大鼠嗜睡，且皮層腦電圖（ECoG)的功率譜亦發(fā)生改變，對(duì)IL-2催眠作用的最敏感腦區(qū)為藍(lán)斑，所需的效應(yīng)有一定聯(lián)系。向藍(lán)斑急性輸注IL-2，4-5日后慢性睡眠時(shí)程明顯增強(qiáng)。已知藍(lán)斑參與睡眠調(diào)節(jié)，故IL-2作用可能有病理生理意義，如感染患者常出現(xiàn)嗜睡反應(yīng)。
（3)尾狀核及黑質(zhì)內(nèi)微量輸注IL-2，引起非對(duì)稱性姿勢(shì)改變，如大鼠向注射同側(cè)傾斜，偶而呈旋轉(zhuǎn)狀態(tài)，提示IL-2可能抑制黑質(zhì)及紋狀體的DA系統(tǒng)。于背側(cè)海巴及腹內(nèi)側(cè)下丘腦等外輸注微量IL-2，動(dòng)物運(yùn)動(dòng)增多，探尋行為加強(qiáng)。醫(yī).學(xué) 全在.線提供www.med126.com
�。�4)IL-2還可抑制離體海馬列腦片在K+刺激下所致的ACh釋放，但I(xiàn)L-1及IL-4均無(wú)此效應(yīng)。IL-2尚能減弱海馬神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)現(xiàn)象（long-term polentiation,LTP)，故IL-2可能以此方式參與海馬的學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程。
�。�5)IL-2具有較強(qiáng)的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)，與IL-1、IL-6及TNF一樣，參與免疫反應(yīng)時(shí)對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系的激活。已經(jīng)證實(shí)，10-15-10-12M水平的IL-2可刺激離體垂體前葉細(xì)胞ACTH的分泌，但抑制PRL及TSH的基礎(chǔ)分泌，抑制GH、L/FSH的釋放。以IL-2治療癌癥患時(shí)，血中ACTH，皮質(zhì)醇及β-END均明顯上升。
�。�6)IL-2刺激膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein,MBP)及其mRNA的表達(dá)，促進(jìn)大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化，對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞有細(xì)胞毒樣作用。
�。�7)IL-2還可能參與多發(fā)性硬化癥（MS)的病理過(guò)程，因腦內(nèi)MS斑塊中心及邊緣區(qū)IL-2的免疫陽(yáng)性染色增強(qiáng)。
以上所述說(shuō)明IL-2也是重要的神經(jīng)免疫內(nèi)分泌介質(zhì)。IL-2及其受體在腦內(nèi)的不均一分布提示其具備特定的功能，可能參與行為、學(xué)習(xí)和記憶等生理過(guò)程。
�。ㄈ�)IL-6
1.IL-6及IL-6R在神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的分布 大鼠腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞在刺激下可生成IL-6mRNA。正常大鼠腦內(nèi)也有IL-6及IL-6R分布，腦外傷后，二者的表達(dá)均升高。大鼠正常的垂體前葉培養(yǎng)細(xì)胞能穩(wěn)定生成較多的IL-6，且主要由濾泡星形細(xì)胞（follicolostellate cell)所分泌。各種人垂體腺瘤中均有IL-6及其mRNA的表達(dá)，某些瘤體中甚至20%的瘤細(xì)胞為IL-6免疫染色陽(yáng)性。垂體前葉中的IL-6合成和分泌受許多因素的影響，如IL-1、TNF-α、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP)、GRP、LPS等都可刺激IL-6的釋放，其中IL-1的作用涉及PLA2和PLA1，為類花生酸依賴性的。PACAP及CGRP的效應(yīng)是由PKA介導(dǎo)的。垂體前葉的125I-IL-6結(jié)合位點(diǎn)Kd為2.7nM，密度為170結(jié)合點(diǎn)/細(xì)胞。
2.IL-6的細(xì)胞內(nèi)分泌效應(yīng) IL-6通過(guò)PLA2介導(dǎo)的方式刺激下丘腦釋放CRH，也可作用于正中隆起促進(jìn)CRH的分泌，但不影響AVP的釋放。對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞，IL-6促進(jìn)NGF合成。IL-6可刺激清醒大鼠ACTH的釋放，促進(jìn)FSH、LH及PRL的分泌。
�。ㄋ�)TNF-α
1.TNF-α的合成及分布 TNF-α在神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中的合成及頒布上報(bào)道較少。在人腦的小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TNF-α的生成。人D54-MG惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞也有TNF-α及其受體表達(dá)。星形膠質(zhì)細(xì)胞在LPS、IFN-γ及IL-1β的誘導(dǎo)下也可生成TNF-α。
2.TNF-α的中樞神經(jīng)效應(yīng) TNF-α有中樞致熱效應(yīng)，并促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腦啡肽原mDNA，對(duì)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞有下調(diào)SP受本的效應(yīng)。TNF-α可誘導(dǎo)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞合成IL-8及MCAF，能減少實(shí)驗(yàn)性腦腫瘤的體積。新近發(fā)現(xiàn)，TNF-α可降低神經(jīng)元胞體的K+電導(dǎo)，從而誘發(fā)去極化反應(yīng)。于腦脊液中輸注TNF-α，觀察到血腦屏障的通透性增加，白細(xì)胞滲出增多。
3.TNF-α對(duì)內(nèi)分泌的影響 TNF-α可影響各種垂體前葉激素的分泌。較一致的報(bào)道是整體給予TNF-α明顯升高血漿中ACTH濃度。離體條件下TNF-α對(duì)ACTH分泌的影響報(bào)道不一。有文獻(xiàn)稱TNF-α抑制多種下丘腦釋放激素對(duì)垂體前葉激素分泌的刺激效應(yīng)，尤其是抑制ACTH的分泌，TNF-α還抑制培養(yǎng)的垂體前葉細(xì)胞分泌GH；也有報(bào)道說(shuō)明TNF-α可明顯刺激ACTH、TSH及GH的分泌，并刺激PRL、LH及IL-6的釋放，TNF-α降低胞內(nèi)cAMP的含量，PG可能介導(dǎo)TNF-α對(duì)TSH、GH及ACTH分泌的促進(jìn)作用。TNF-α刺激PRL分泌的效應(yīng)，涉及Ca2+動(dòng)員。在TNF-α的作用下有15%的垂體前葉細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度有變化。TNF-α對(duì)垂體前原代培養(yǎng)細(xì)胞有劑量依賴性促增殖效應(yīng)，抗TNF-αMcAb可阻斷此反應(yīng)。另外，TNF-α可促進(jìn)人胎兒胰島β細(xì)胞的增殖，并抑制人類的黃體功能。
�。ㄎ�)IFN
IFN可明顯促進(jìn)成年大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)MHC抗原及FcR，并刺激超氧離子的生成。IFN-γ能減輕實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦炎的病變程度，影響雪旺氏細(xì)胞表達(dá)MHC抗原。向海馬神經(jīng)元微電泳IFN-γ，可劑量依賴地刺激其放電活動(dòng)。離體垂體前葉細(xì)胞在IFN-γ作用下，分泌PRL及IL-6。但另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)IFN-γ通過(guò)FSC介導(dǎo)而抑制ACTH、PRL及GH的分泌。IFN-α2體內(nèi)給藥，可提高人血漿中ACTH及皮質(zhì)醇的濃度。IFN-γ對(duì)甲狀腺細(xì)胞的作用與上不同，它可抑制培養(yǎng)的人甲狀腺細(xì)胞表達(dá)HLA-DR抗原，T3的釋放和甲狀腺細(xì)胞的作用與上不同，它可抑制培養(yǎng)的人甲狀腺細(xì)胞表達(dá)HLA-DR抗原，抑制T3的釋放和對(duì)碘的攝取。
�。�)其它細(xì)胞因子
IL-4、IL-7、IL-8對(duì)海馬神經(jīng)元有保護(hù)性作用。M-CSF存在于神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，人胎兒小膠質(zhì)細(xì)胞含M-CSF較少，但可受LPS誘導(dǎo)表達(dá)較多的M-CSF及其mRNA。M-CSF抑制小膠質(zhì)細(xì)胞在基礎(chǔ)及誘導(dǎo)條件下表達(dá)MHc Ⅱ類分子，但星形膠質(zhì)細(xì)胞不受M-CSF的影響。M-CSF對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞而言可能起著自分泌調(diào)控作用。GM-CSF影響小膠質(zhì)細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)其不依賴IFN-γ功能。
