阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥

　　【作用機(jī)制】現(xiàn)有資料證明，在體內(nèi)存在有“抗痛系統(tǒng)”，它由腦啡肽神經(jīng)元、腦啡肽及阿片受體共同組成。去極化或刺激腦啡肽神經(jīng)通路可引起腦啡肽釋放，并依賴于鈣離子。在正常情況下約有20%～30%的阿片受體與腦啡肽結(jié)合，起著疼痛感覺的調(diào)控作用，維持正常痛閾，發(fā)揮生理性止痛機(jī)能，鎮(zhèn)痛藥的作用是激動阿片受體，激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。

　　1．阿片受體及內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)七十年代初證實(shí)了腦內(nèi)有阿片受體，而且各種鎮(zhèn)痛藥與阿片受體的親和力與它們的鎮(zhèn)痛效力之間呈現(xiàn)高度相關(guān)性。阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，受體密度較高的部位如脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)都是和疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)；而受體密度最高的邊緣系統(tǒng)以及藍(lán)斑核，則多是與情緒及精神活動有關(guān)的腦區(qū)。中腦蓋前核的阿片受體可能與縮瞳有關(guān)。延腦的孤束核處的阿片受體與藥物引起的鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核等部位的阿片受體與胃腸活動有關(guān)。腸肌本身也有阿片受體。

　　阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內(nèi)可能存在相應(yīng)的內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)，不久即自腦內(nèi)分離出兩種五肽，即甲硫氨酸腦啡肽（M-enkephalin)和亮氨酸腦啡肽（L-enkephalin)，它們在腦內(nèi)的分布與阿片受體的分布近似，并能與阿片受體呈立體特異性結(jié)合而產(chǎn)生嗎啡樣作用，這種作用可被嗎啡拮抗藥納洛酮所拮抗。繼發(fā)現(xiàn)腦啡肽之后，又自垂體中分離出幾種較大的肽類，稱為內(nèi)啡肽（endorphins)，如β-內(nèi)啡肽（β-endorphin)及強(qiáng)啡肽（dynorphin A)。迄今已發(fā)現(xiàn)近20種作用與阿片生物堿相似的肽類，統(tǒng)稱為內(nèi)阿片樣肽（或內(nèi)阿片肽)。內(nèi)阿片肽可能是神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)（即調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的物質(zhì))或神經(jīng)激素，在機(jī)體內(nèi)起著痛覺感受的調(diào)控或內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)以及調(diào)節(jié)心血管及胃腸功能的作用，例如在脊髓感覺神經(jīng)末梢已發(fā)現(xiàn)阿片受體，實(shí)驗(yàn)資料提示腦啡肽可能通過抑制感覺神經(jīng)末梢釋放一種興奮性遞質(zhì)（P物質(zhì))，從而干擾痛覺沖動傳入中樞（圖18-2)。至于嗎啡類藥物的作用機(jī)制則可能是通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽而發(fā)揮作用的。

　　2．阿片受體的多型性、亞型及其效應(yīng)通過對阿片受體配體結(jié)合的實(shí)驗(yàn)研究，現(xiàn)認(rèn)為阿片受體可分為μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分為1和2兩種亞型。對各型激動時的效應(yīng)不同；各種內(nèi)阿片肽對不同型阿片受體的親和力不同，現(xiàn)認(rèn)為亮氨酸腦啡肽及強(qiáng)啡肽分別為δ及κ受體的內(nèi)源性配體，而μ受體及σ受體的內(nèi)源性配體則尚未明確。嗎啡類藥物對不同型的親和力及內(nèi)在活性都不完全相同，因此有些藥物是激動藥（如嗎啡、哌替啶)；有些是拮抗藥（如納洛酮)；還有些藥物對一型是拮抗藥，而對另一型則是激動藥或部分激動藥（如噴他佐辛、烯丙嗎啡、丁丙諾啡)（表18-2)。近來有研究指出阿片受體之間可能存在變構(gòu)關(guān)系，如與嗎啡結(jié)合的受體（μ)和與腦啡肽結(jié)合的受體（δ)是一個蛋白質(zhì)分子或一處復(fù)合體上的不同結(jié)合點(diǎn)；β-內(nèi)啡肽有兩個結(jié)合點(diǎn)，即氨基端的腦啡肽結(jié)合點(diǎn)和羧基端的嗎啡結(jié)合點(diǎn)；對其中一個結(jié)合點(diǎn)的作用可以變構(gòu)影響另一結(jié)合點(diǎn)的結(jié)合性能。

表18-2 激動各型阿片受體時的效應(yīng)及藥物作用比較

注：（+)表示為部分激動藥　 ^*拮抗作用

　　【臨床應(yīng)用】

　　1．鎮(zhèn)痛嗎啡對各種疼痛都有效，但久有易成癮，所以除癌癥劇痛可長期應(yīng)用外，一般僅短期用于其他鎮(zhèn)痛藥無效時的急性銳痛如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等。對于心肌梗塞引起的劇痛，如果血壓正常，可用嗎啡止痛；此外，由于嗎啡有鎮(zhèn)靜及擴(kuò)張血管作用，可減輕患者的焦慮情緒及心臟負(fù)擔(dān)，更有利于治療。

　　2．心原性哮喘對于左心衰竭突然發(fā)生急性肺水腫而引起的呼吸困難（心原性哮喘)，除應(yīng)用強(qiáng)心甙、氨茶堿及吸入氧氣外，靜脈注射嗎啡常可產(chǎn)生良好效果。其作用機(jī)制是由于嗎啡擴(kuò)張外周血管，降低外周阻力；同時其鎮(zhèn)靜作用有利于消除患者的焦慮恐懼情緒；因而可減輕心臟負(fù)荷。此外，嗎啡降低呼吸中樞對CO₂的敏感性，使急促淺表的呼吸得以緩解。但對于休克、昏迷及嚴(yán)重肺功能不全者禁用。

　　3．止瀉適用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀�？蛇x用阿片酊或復(fù)方樟腦酊；如為細(xì)菌感染，應(yīng)同時服用抗菌藥。

上一頁  [1] [2] [3] [4] 下一頁