δ-氨基乙酰丙酸脫水酶缺乏(ALA脫水酶缺乏卟啉癥)
常染色體隱性遺傳性疾病，是最為罕見的卟啉癥形式，由ALA脫水酶缺乏引起。
ALA脫水酶的一些不同的突變基因(圖14-1酶2)已在不同家系的病人中發(fā)現(xiàn)。該癥首例報道在德國，但可能遍及全世界。它可引起神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和有時貧血。
該病的癥狀和體征和急性卟啉癥相似，但是它包括溶血和貧血。癥狀可始發(fā)于嬰兒或兒童。尿中ALA，糞卟啉Ⅲ和紅細胞鋅卟啉顯著增加。在組織中過多的ALA代謝為糞卟啉Ⅲ。糞卟啉排泄正常或處于正常的上限。ALA脫水酶缺乏性卟啉癥(ADP)的患兒在紅細胞或非紅細胞的ALA脫水酶幾乎沒有活力而他們雙親的酶有50%的活力。
診斷是根據(jù)在尿中有過量的ALA和糞卟啉和在紅細胞中ALA脫水酶缺乏。本酶缺乏的其他原因，像鉛中毒和酪氨酸血癥沒有排除。它也可出現(xiàn)和急性卟啉癥極為相似的表現(xiàn)(腹痛，腸梗阻和運動神經(jīng)病)。鉛中毒，紅細胞中ALA脫水酶不足可通過應(yīng)用硫氫基化合物得到恢復(fù)，而遺傳性酶缺乏則不能恢復(fù)。在遺傳性酪氨酸血癥，延胡索酰乙酰乙酸酶先天性缺乏導(dǎo)致琥珀酰丙酮積聚。ALA結(jié)構(gòu)類似物是脫水酶的有力抑制劑。其他重金屬或苯乙烯暴曬也能抑制ALA脫水酶。
ADP的治療經(jīng)驗很有限，但是可以參考急性間隙性卟啉癥。
先天性紅細胞生成性卟啉病(Günther疾病；紅細胞生成性卟啉病；先天性卟啉��；先天性血卟啉病；紅細胞生成性尿卟啉病)
該癥常染色體隱性遺傳，罕見，是由于尿卟啉原Ⅲ聚合酶缺乏引起的一種嚴重的疾病。
至今報道的先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)不足200例。種族和性別的傾向不明。這種卟啉癥在動物(例如牛)中很少發(fā)生。有趣的是，所有狐貍松鼠雖然它們的卟啉顯著增加，但是并沒有疾病的表現(xiàn)。
發(fā)病機制
人類尿卟啉原Ⅲ聚合酶許多不同的突變基因已被確定(圖14-1酶4)。大部分病人有"正常"的雙親并且遺傳了不同的突變。殘留的聚合酶的活力持續(xù)存在于大多數(shù)嚴重的病例。溶血性貧血引起血紅素生成急性增加，但是它發(fā)生在消耗相當(dāng)積聚的羥甲基膽色烷(HMB)時。過量的HMB轉(zhuǎn)化為(非酶促)尿卟啉原Ⅰ，然后酶促為糞卟啉原Ⅰ。Ⅰ型卟啉原不是血紅素的前體，然而它們積聚后自發(fā)氧化為相應(yīng)的卟啉。過量的卟啉積聚在骨髓大多在紅細胞成熟階段，血紅蛋白合成旺盛時。它們引起髓內(nèi)溶血和縮短紅細胞的生成周期。
癥狀和體征
皮膚水泡通常是嚴重的，在出生不久即出現(xiàn)，常伴有貧血和血尿。有些在成人期出現(xiàn)癥狀很輕。疾病的嚴重度根據(jù)每個病人的突變和酶缺乏的程度。
嚴重的病例在子宮內(nèi)有積水，在新生兒黃疸用光療時表現(xiàn)明顯的光過敏。由于過量的卟啉使子宮內(nèi)的羊水成紅色，這有助于診斷。
皮損和PCT的表現(xiàn)相似，但通常更為嚴重。日光暴露皮膚的水泡常常引起瘢痕，感染和臉和手指變形。色素改變和多毛癥常見。角膜瘢痕可能是嚴重的。卟啉沉積在牙齒(產(chǎn)生紅棕色稱為紅牙)和骨。骨質(zhì)疏松。溶血性貧血和脾腫大幾乎存在。脾腫大和貧血，白細胞減少和血小板減少有關(guān)(脾功能亢進)。貧血刺激骨髓產(chǎn)生更多的卟啉充滿的紅細胞，因此增加卟啉生產(chǎn)和導(dǎo)致永久性的溶血和光過敏。藥物，激素(除了內(nèi)源性的紅細胞生成素)和營養(yǎng)(除了維生素缺乏有損骨髓外)對此疾病幾乎無影響。此病也無神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。
診斷
CEP的診斷可根據(jù)在嬰兒期出現(xiàn)粉紅到深棕色的尿和嚴重的光過敏。紅色液體也可出現(xiàn)在子宮。出現(xiàn)在骨髓，紅細胞，血漿，尿和糞中的卟啉水平明顯高于其他卟啉癥。在尿，血漿和紅細胞中尿卟啉Ⅰ和糞卟啉Ⅰ占優(yōu)勢。在糞中糞卟啉Ⅰ占優(yōu)勢。和其他純合子一樣，有時紅細胞包含大量的原卟啉。尿卟啉原聚合酶活力缺乏可作出肯定的診斷。ALA和PBG并不增加。它和肝紅細胞生成性卟啉癥的臨床相似，但是卟啉的分布不同。成紅細胞生成性原卟啉癥的皮膚表現(xiàn)和卟啉分布和其他卟啉病是不同的。
治療和預(yù)防
治療不是非常有效的。因此，避免日光和穿保護性衣服是重要的。避免輕微的皮膚創(chuàng)傷和及時治療繼發(fā)細菌感染有助于防止瘢痕和變形。脾切除能改善溶血性貧血。輸注紅細胞能糾正貧血和減少卟啉產(chǎn)生。將來，可選用骨髓移植，基因療法等�；颊呒蚁抵械碾s合子可被檢測，宮內(nèi)診斷是可能的。因此，防止遺傳性疾病的傳遞是一個可選擇的方法。
肝紅細胞生成性卟啉病
它是由于尿卟啉原脫羧酶缺乏引起的一種罕見的，通常嚴重的常染色體隱性遺傳性卟啉癥。
尿卟啉原脫羧酶(圖14-1酶5)缺乏可發(fā)生于所有組織，在紅細胞中很方便證實。殘留酶活性較多的病例癥狀并不嚴重。
至今全世界報道的肝紅細胞生成性卟啉病(HEP)不足20例。皮膚水泡，紅色尿和貧血是常見的。雖然HEP的臨床和先天性成紅細胞性卟啉病相當(dāng)，但是它們卟啉積聚的分布是不同的。
診斷特點包括糞或尿中異糞卟啉和紅細胞鋅卟啉增加。放血術(shù)對輕度HEP是有效的。嚴重病例的治療和先天性成紅細胞生成性卟啉病相似。醫(yī)學(xué)全.在線.網(wǎng).站.提供
遺傳性糞卟啉病
是由于糞卟啉原氧化酶缺乏引起的一種常染色體顯性遺傳的疾病。
遺傳性糞卟啉病(HCP)和急性間隙性卟啉癥相似，雖然它是少見的，通常癥狀輕微，偶有光過敏。一些純合子的病例已有報道。
和其他卟啉病相似，HCP的糞卟啉原氧化酶基因在遺傳上是不均一的(圖14-1酶6)。該酶催化糞卟啉原Ⅲ的二步氧化脫羧反應(yīng)而成原卟啉原Ⅸ。中間產(chǎn)物是三羧基卟啉原稱為硬卟啉原。生物化學(xué)變異的HCP稱為硬卟啉，突變引起酶的結(jié)構(gòu)改變，降低了酶對底物的親和力，硬卟啉和糞卟啉一樣積聚。
癥狀和體征
腹痛和神經(jīng)癥狀急性發(fā)作的促發(fā)因素和急性間隙性卟啉病是相同的。包括某些藥物(例如巴比妥酸鹽，磺胺)和類固醇(黃體酮)。光過敏有時發(fā)生但比多樣化卟啉病少見。
診斷和治療
診斷根據(jù)尿中ALA，PBG和糞卟啉增加，糞中糞卟啉過量。糞中糞卟啉量突出或僅有糞卟啉更提示是HCP，而不是肝卟啉病，后者糞中糞卟啉和原卟啉的濃度通常相等。在急性發(fā)作時尿中ALA，PBG，尿卟啉可能增加。糞卟啉原氧化酶缺乏可在除紅細胞以外的細胞得到論證，但是這不作為常規(guī)方法。急性發(fā)作的治療同急性間隙性卟啉病。
肝卟啉病(原糞卟啉��；南美遺傳性卟啉病)
由于缺乏原卟啉原氧化酶引起的常染色體顯性疾病。
肝卟啉病(VP)在南美流行，那里的大多數(shù)病例可追溯到16世紀末從荷蘭移民來的夫婦，他們之一攜帶致病基因。在南美VP病人的大部分是這些人的后裔，因此有同樣的特異突變。VP也可發(fā)生在許多其他的民族。雜合子大約有50%的原卟啉原氧化酶缺乏(圖14-1酶7)，但是大多數(shù)永遠不出現(xiàn)癥狀。一些純合子原卟啉原氧化酶缺乏的病例已有報道。
原卟啉原氧化酶是能克隆和定序的血紅素代謝途徑中的最后一個酶，許多不同的突變目前已能在非相關(guān)家族中確定。正如期望的，單一突變在南非特別常見。
癥狀和體征
除了某些病人有光過敏外，VP的癥狀和體征和急性間隙性卟啉病相似。皮膚損害和遲發(fā)性皮膚性卟啉病不易區(qū)別。對其他急性卟啉病的有害因素同樣促發(fā)VP的發(fā)作。除腦脊髓交感神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀外，皮膚損害常常發(fā)生，在熱天比冷天更常見，因為熱天日光比較強烈。
ALA和PBG水平增加，尤其在急性發(fā)作時。這增加反饋性誘導(dǎo)肝臟ALA合成酶，同時有內(nèi)源性類固醇，藥物和營養(yǎng)改變的影響。這時PBG脫氨酶在肝臟的活力幾乎和ALA合成酶一樣的低。它可限制PBG的積聚。在肝臟過量的原卟啉原可抑制PBG脫氨酶。因為在線粒體內(nèi)的糞卟啉原氧化酶和原卟啉原氧化酶的缺乏，糞卟啉原積聚是可以理解的。而且，糞卟啉原比其他的卟啉原容易在肝細胞中喪失，當(dāng)血紅素合成被刺激時，這種喪失增加。
診斷
在急性卟啉病的鑒別診斷，特別是如果PBG脫氨酶活性正常時，應(yīng)考慮為VP。在遺傳性糞卟啉病急性發(fā)作時，尿卟啉前體和尿卟啉是增加的。當(dāng)發(fā)作緩解時，這些指標(biāo)比急性間隙性卟啉病容易正�；Ｔ赩P尿中糞卟啉顯著地持續(xù)地增加。在糞中糞卟啉單一增加是遺傳性糞卟啉病的特點，在VP糞卟啉和原卟啉的增加大約相等。血漿卟啉的熒光光譜(血漿稀釋到pH中性)是特征性的和非常有用的快速區(qū)別VP和其他卟啉病的試驗方法。在成人，包括潛在的病例，該試驗也可能是最敏感的方法。
治療
急性發(fā)作期的治療如同急性間隙性卟啉病。保護皮膚避免陽光的措施是有益的。消膽胺有時可減少光過敏。放血和氯喹是無效的。
二元卟啉病
是由于血紅素代謝途徑中缺乏不止一種酶的疾病。
雖然血紅素代謝途徑中多種酶基因突變是不常見的，但是偶有1個病人遺傳有不止一種酶缺乏的疾病。例如，病人同時有尿卟啉原脫羧酶和尿卟啉原氧化酶的缺乏的報道。病人遺傳有PBG脫氨酶和尿卟啉原脫羧酶同時缺乏，臨床可表現(xiàn)為急性卟啉病，皮膚性卟啉病或兩者兼有。同時缺乏糞卟啉原氧化酶和尿卟啉原Ⅲ聚合酶，PBG脫氨酶和糞卟啉原脫氨酶的二雙卟啉病也已有報道。
