補體由34種以上蛋白質(zhì)組成，經(jīng)連鎖相互反應(yīng)(類似凝血系統(tǒng))產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。
許多補體蛋白屬酶，它們以無活性的前身狀態(tài)(酶原)存在于血清中，其他一些組分則存在于細胞表面。補體蛋白約占血清蛋白10%以上，其中C3在血中濃度最高(約1.5mg/ml)。對于補體系統(tǒng)的各成分，見表146-2和表146-3。
補體有三條激活途徑，分別稱為經(jīng)典，旁路和甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑(圖146-4)。所有的途徑均是獨立的，直接針對激活的最重要步驟，即C3的裂解。共同最終的途徑稱之為終末途徑或膜攻擊復(fù)合物(MAC)。
命名 經(jīng)典途徑的組分以C和數(shù)目字表示(如C1和C3)。按照它們被確定的順序頭4種補體分別為C1，C4，C2和C3。旁路途徑的組分以字母(如B，P和D)表示。某些組分稱為因子(如B因子，D因子)。激活的組分或復(fù)合物在其上面加一橫劃(如C1，C1r或C3b，Bb)，裂解的片段在該組分后用英文小寫字母表示，如C3a，C3b是C3的片段。無活性的C3b以iC3b表示。補體蛋白的多肽鏈則在其組分后用希臘字母表示(如C3α和C3β分別是C3的α和β鏈)。C3受體縮寫為CR1，CR2，CR3和CR4。
經(jīng)典途徑
激活 經(jīng)典激活途徑是指正常時可被結(jié)合抗體的補體所激活(結(jié)合補體的抗體)的途徑(圖146-5)，此種抗體是抗原-抗體復(fù)合物或是聚合的抗體(IgG或lgM)。由于應(yīng)答抗原刺激所形成的是特異性抗體，因此經(jīng)典途徑可作為特異性免疫。C1大分子由依賴鈣離子的一個C1q，兩個C1r和兩個C1s分子所組成。此種C1大分子僅在鈣離子存在時才保持著完整性;否則每個亞單位就會分離，當(dāng)6個C1q分子中的2個與2個IgG分子或1個五個聚體IgM分子的Fc區(qū)相結(jié)合時才會使C1聚合。兩個IgG分子需要有一定的間隔才會激活補體。由于1個五聚體IgG其結(jié)構(gòu)上5個單位很接近，因而IgM較IgG更能有效地激活補體。IgG的活性依次為IgG3＞IgG1＞IgG2。IgG4并不固定補體。
一旦IgG結(jié)合至C1q，使C1q分子中的三維結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，致使C1r經(jīng)自身分解激活成為C1r，C1r再裂解C1s中的一個鏈產(chǎn)生C1s，無論C1r或C1s被裂解均不會釋放裂解片段。C1s也稱為C1酯酶，它可將C4裂解為C4a和C4b。C4b，這個大的裂解片段，如存在細胞膜時會結(jié)合至膜。C1s接著會裂解游離的C2產(chǎn)生C2a和C2b，此過程意義不大，或能裂解在C4b，C2復(fù)合物上的C2產(chǎn)生C4b，C2a和游離的C2b，這是一個十分有意義的過程。C2a是C2的主要裂解片段，如果游離的C2被裂解，C2a需結(jié)合至C4b形成C4b，2a復(fù)合物，否則C2a將很快就降解和失活。C4b，2a是經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶，它能將C3裂解為C3a和C3b。在C2a上存在著C3裂解的酶點。C4b，2a需要鎂，在生理溫度下其降解與時間有關(guān)。
經(jīng)典途徑也可不經(jīng)抗體機制而被激活。肝素(一種多聚陰離子抗凝劑)和魚精蛋白(一種多聚陽離子劑可用于阻斷肝素)當(dāng)以相同分子濃度一起存在時會激活經(jīng)典途徑。其他不同的多聚陰離子劑(如DNA和RNA)也可以直接與C1q反應(yīng)激活經(jīng)典途徑。C反應(yīng)蛋白可在缺少抗體時使經(jīng)典途徑激活。已提到的C1旁路可不通過經(jīng)典途徑的組分使C3裂解。這些中的一種已歸屬于甘露聚糖結(jié)合凝集素的途徑。
調(diào)節(jié) 經(jīng)典途徑由C1酯酶抑制物(C1INH)調(diào)控，它以1:1濃度與C1r和C1s相結(jié)合。C1r和C1s恒定地滅活這些蛋白質(zhì)。C1INH也能與溶纖酶，舒緩激肽釋放酶，激活的Hageman因子和凝血因子Ⅺa相結(jié)合。當(dāng)它缺少時可導(dǎo)致遺傳性血管水腫(參見第148節(jié))。J因子是一種陽離子糖蛋白，也能抑制C1活性。C4結(jié)合蛋白(C4BP)通過解離C4b，2a復(fù)合物使Ⅰ因子滅活C4b。
旁路途徑
激活旁路途徑(圖146-6)可由自然物質(zhì)［如酵母菌壁，復(fù)蛇毒因子，腎炎因子，細菌壁(內(nèi)毒素)，兔紅細胞(在體外)］激活，也可由聚合性IgA作為非特異性(先天的)免疫應(yīng)答，也即不需要預(yù)先致敏。旁路途徑并不需要C1，C4，或C2參與，但此途徑需小量C3恒定地裂解C3為C3a和C3b。此種C3自然裂解的機制還未闡明，可能與酶的非特異性作用或其他兩條途徑低水平的活性有關(guān)。C3b作為B因子的底物產(chǎn)生C3b，B復(fù)合物。D因子(血漿中的一種激活酶)將B因子裂解為C3b和Bb，備解素(P)可穩(wěn)定C3b，Bb復(fù)合物，延緩此復(fù)合物的衰變。C3b，Bb和C3b，Bb，P都是旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶，此酶能將C3裂解為C3a和C3b。在Bb存在著C3的酶點。C3b，Bb復(fù)合物需要鎂離子，其衰變也與溫度有關(guān)。
旁路途徑也是一種放大的途徑。一個C3b，Bb復(fù)合物能裂解許多C3分子。然而在產(chǎn)生C1s和形成C4b，2a時也可發(fā)生放大。這些酶中的一種可裂解幾百個分子，致使補體快速地激活。
調(diào)節(jié) 在旁路途徑，C3b，Bb復(fù)合物由以下幾種成分所調(diào)節(jié)。備解素可延緩C3b，Bb復(fù)合物的衰變，使其半壽期從4分鐘增加至40分鐘。衰變加速物質(zhì)［如H因子或衰變加速因子(DAF)］與B因子競爭結(jié)合C3b(產(chǎn)生C3b，H)降低C3b，Bb復(fù)合物的半壽期，使此復(fù)合物解離為C3b和Bb。I因子作用于C3b，H使C3b降解(產(chǎn)生iC3b，C3c，C3d，C3f和C3dg)。
C3b，Bb復(fù)合物的形式將取決于旁路途徑是否被激活。C3b，Bb復(fù)合物所接觸的表面可以是激活的表面(如酵母菌壁，兔紅細胞)或非激活的表面(如羊紅細胞)。激活的表面可防止H因子與C3b結(jié)合，而非激活的表面卻使H因子與C3b結(jié)合，導(dǎo)致C3b，Bb解離。因而在激活表面的C3b，Bb復(fù)合物所保留的活性明顯長于非激活的表面。
以上所介紹的機制可解釋旁路途徑在體內(nèi)的激活。復(fù)蛇毒因子(covF)像是復(fù)蛇毒的C3b；COVF，Bb復(fù)合物很穩(wěn)定，對H因子的衰變作用不敏感，因而COVF，Bb復(fù)合物可快速，完全地裂解C3。C3腎炎因子(C3NeF)可在10%的膜增生型腎炎患者血清中找到。它是針對C3b，Bb復(fù)合物的Ig，C3NeF的作用類似P因子，可使C3b，Bb，C3NeF復(fù)合物抵抗H因子的作用。酵母菌壁(酵母多糖)和某些膜(如兔紅細胞)作為激活的表面保護C3b，Bb復(fù)合物免受H因子的降解作用。
甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑
甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)途徑是由于先天所識別的一些外源性物質(zhì)(如碳水化合物)激活補體所致。此途徑的結(jié)構(gòu)和功能類似經(jīng)典途徑。MBL類似C1q，MASP-1和MASP-2分別類似經(jīng)典途徑的C1r和C1s。因此，MASP-2可裂解C4，從而形成MBL途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。醫(yī).學(xué)全.在.線網(wǎng)站m.bhskgw.cn
C3裂解和它們的后果
C3轉(zhuǎn)化酶能將C3裂解為C3a和C3b，并產(chǎn)生了一個轉(zhuǎn)移的針對膜的結(jié)合點。當(dāng)C3轉(zhuǎn)化酶作用于C3時，若表面或膜有效，C3b可立即共價與之結(jié)合。若膜或表面無效，C3b成為液相C3b，便不能通過轉(zhuǎn)移性結(jié)合點共價地結(jié)合至細胞表面。若用甲胺處理，C3也會成為C3b。一旦C3b通過易變的轉(zhuǎn)移性結(jié)合點與膜結(jié)合，它就能與各種不同的C3受體結(jié)合參與生物學(xué)作用。C3b可作為B因子的一個有效結(jié)合點通過旁路途徑使更多的C3裂解，參與C5轉(zhuǎn)化酶的形成，或被I因子作用共同參與形成iC3b。
因而，C3b可通過它的轉(zhuǎn)移性硫醇酯結(jié)合點與膜共價結(jié)合，一旦結(jié)合，則根據(jù)細胞上C3受體的有效性和C3衰變狀況與細胞上的各種不同受體相反應(yīng)。此種通過轉(zhuǎn)移性結(jié)合點共價與受體的結(jié)合不應(yīng)與非共價與受體的結(jié)合相混淆。
攻膜復(fù)合物---終末的途徑
C3轉(zhuǎn)化酶(如C3b，Bb)可因C3b加至復(fù)合物(圖146-7)而成為C5轉(zhuǎn)化酶(如C3b，Bb，3b)。C5轉(zhuǎn)化酶將C5裂解為C5a和C5b，開始形成攻膜復(fù)合物(MAC)，先是C6結(jié)合至C5b，產(chǎn)生C5b，6，接著結(jié)合C7形成能觸及膜和脂雙層的C5b，6，7。當(dāng)C5b，6，7存在于細胞上而無其他任何的補體產(chǎn)物，這稱為無辜旁立現(xiàn)象(可導(dǎo)致無辜細胞的溶解)。當(dāng)C8結(jié)合至C5b，6，7復(fù)合物形成C5b，6，7，8后導(dǎo)致細胞膜緩慢地，不明顯地溶解。最后C9結(jié)合至復(fù)合物產(chǎn)生C5b，6，7，8，9，才使細胞明顯地溶解。當(dāng)C5b-9復(fù)合物中另加入C9分子會增強細胞溶解。攻膜復(fù)合物由S蛋白(調(diào)控C5b-7活性)，同種限制因子(HRF)，SP40，40和CD59(調(diào)控C8，9活性)所調(diào)節(jié)。
補體激活的生物學(xué)活性
細胞溶解僅是補體激活諸多生物活性中的一種。它不是補體激活最重要的現(xiàn)象。在臨床上細胞溶解可見于夜間陣發(fā)性血紅蛋白尿患者，這是一種很少見的疾病，與衰變加速因子(DAF)，同種限制因子(HRF)和CD59這些膜蛋白缺少有關(guān)。
補體受體存在于多種細胞。CR1(CD35)，膜輔助因子蛋白(MCP，CD46)和DAF(CD55)對C3b的分解起調(diào)節(jié)作用。HRF和CD59防止在自身細胞形成攻膜復(fù)合物。CR1(CD35)在清除免疫復(fù)合物中起著作用，CR2(CD21)調(diào)節(jié)著B細胞的功能(抗體的產(chǎn)生)，并且它也是EB病毒的受體。CR3(CD11b/CD18)在吞噬中起作用，它可粘附結(jié)合iC3b的顆粒，使之被吞噬。CR4存在于血小板上，在C3受體中對它的研究較少；gp150，95在單核細胞移行中起作用。C3a和C4a受體可分別結(jié)合C3a和C4a，C5a受體結(jié)合C5a和C5adesarg(在C5a結(jié)尾無精氨酸)，它廣泛存在于多種細胞。C1q受體與C1q膠原部分相結(jié)合，使免疫復(fù)合物結(jié)合至吞噬細胞。
C3a和C5a有過敏毒素活性，而C4a只具有微弱的過敏毒素活性。過敏毒素活性可增加血管通透性，平滑肌收縮和肥大細胞脫顆粒。過敏毒素受過敏毒素滅活劑(N羧肽酶)的調(diào)節(jié)，這種酶可在數(shù)秒鐘內(nèi)除去羧端精氨酸。
趨化性是將細胞吸引至炎癥區(qū)，C5a同時具有過敏毒素和趨化活性，而C3a和C4a無趨化性。也有認為iC5b-7具有趨化性。
中性粒細胞和單核細胞的活性由C5a和C5adesarg所調(diào)節(jié)。C5a能增強細胞的粘附，使粒細胞脫顆粒并釋放細胞內(nèi)的酶，產(chǎn)生毒性氧和啟動其他細胞的代謝。
清除免疫復(fù)合物是補體重要的功能，經(jīng)典途徑可防止形成大的免疫復(fù)合物，旁路途徑可增加免疫復(fù)合物的溶解性。
補體蛋白也可有不同的其他生物學(xué)活性，C3片段(C3d或C3dg)通過細胞上的CR2有助調(diào)節(jié)抗體的產(chǎn)生。遺傳性血管水腫除由C1酯酶抑制物缺陷所致外，也可由一種尚未闡明的激肽樣物質(zhì)引起。一種還未闡明的C3片段(C3e，白細胞動員因子)可使白細胞從骨髓動員出。B因子的Bb片段能增加巨噬細胞的粘附和擴展。補體激活也可中和病毒和引起白細胞增多。
功能性補體活性的檢測
總補體溶血試驗(CH50)是檢測經(jīng)典途徑和攻膜復(fù)合物對已結(jié)合抗體的羊紅細胞溶解的能力。旁路CH50(兔CH50或旁路CH50)是檢測旁路途徑和攻膜復(fù)合物溶解兔紅細胞的能力。溶血試驗?zāi)軝z測兩條激活途徑中各個特異性補體組分的功能性活性，也能通過抗原抗體反應(yīng)的技術(shù)定量檢測補體蛋白(如比濁法，瓊脂凝膠擴散或單向免疫擴散)。
補體也可作為試劑幫助診斷。在補體結(jié)合試驗，待測病人血清經(jīng)加熱破壞補體的酶活性，然后將抗原(如病毒顆粒)和附加的補體加至病人血清，混和后溫育，最后加入致敏羊紅細胞繼續(xù)溫育，若在病人血清中存在著抗體，可因補體系統(tǒng)的激活使補體溶血的活性喪失，將不發(fā)生紅細胞的溶解，如果病人血清中不存在抗體，則紅細胞發(fā)生溶解。
