動脈粥樣硬化:第一節(jié)　糖尿病與動脈硬化

嚴重糖尿病常合并器官小動脈和神經(jīng)損害。表現(xiàn)為細小動脈的硬化和特殊器官的功能衰竭，但動脈硬化并非糖尿病的特殊臨床表現(xiàn)。本文主要就糖尿病的脂質(zhì)代謝及其有關(guān)的細胞生物學等方面的相關(guān)關(guān)系作一概述。

統(tǒng)計糖尿病死亡的病因，占第1位的是動脈硬化為主體的病變。糖尿病發(fā)生動脈硬化的類型為門克伯型（Monckerg)硬化，這種硬化主要發(fā)生在肌性動脈，引起臟器的缺血而導致臟器損害。臟器缺血性損害主要是由粥樣硬化引起，而糖尿病則是病因之一。研究糖尿病與非糖尿病動脈硬化的病理組織發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)學的改變基本相同。糖尿病患者的動脈硬化又多發(fā)生于末梢血管，為什么有這種部位差異還有待于進一步研究。

一、糖尿病和脂蛋白代謝異常

糖尿病患者由于胰島素不足或增高引起各種類型的高脂血癥，或者血清脂質(zhì)水平正常，其運輸脂類的脂蛋白異常（如LDL增高)都可引起和促進動脈硬化的形成，糖尿病人高甘油三酯代謝如圖13-1所示。糖尿病時血中TG、VLDL增加，并且有脂蛋白組成成分含量的變化，這種變化與參與代謝的酶以及受體的關(guān)系，使其進一步導致脂蛋白代謝的失調(diào)。糖尿病時LPL活性降低，從而使CM、VLDL的甘油三酯含量增高而促使血中LDL濃度增加，LDL可以通過泡沫細胞的產(chǎn)生，而促進動脈硬化的形成。

圖13-1　糖尿病與高甘油三酯血癥

二、糖尿病性動脈硬化的特點

糖尿病的代謝異常主要是胰島素的不足和血糖增高所致，病理表現(xiàn)在特殊的器官出現(xiàn)小動脈硬化。目前認為，糖尿病出現(xiàn)動脈硬化的直接原因是糖化蛋白的出現(xiàn)以及細胞內(nèi)間質(zhì)萄聚糖過量表達等因素所導致的結(jié)果。

1．細胞外的變化-糖化蛋白的出現(xiàn)

體內(nèi)蛋白（氨基酸)，在非酶作用下與糖結(jié)合的產(chǎn)物稱為糖化蛋白，典型代表為HbAIC，這一反應過程稱為Maillard反應，如圖13-2所示。

圖13-2 Maillard反應（前后兩階段)與AGE結(jié)構(gòu)體

糖化蛋白的反應分為前期階段和后期階段，前期階段中，糖的醛基與蛋白質(zhì)的氨基酸進行非酶促反應，形成席夫氏堿（schiff base)屬于酰胺物生成階段，為可逆反應。進而變成穩(wěn)定的高級糖基化終產(chǎn)生（advancedglycosylation end product,AGE)，此為后期階段。AGE物質(zhì)包含有吡咯醛（pyrrole aldehyde)、戊苷糖（pentosidine)和交聯(lián)體[crosslinesA(B)]。體內(nèi)各種蛋白質(zhì)均有可能被糖基化，而改變其功能。

細胞外的血紅蛋白最易糖基化，各種糖化蛋白的共同點是使代謝速度減慢，唯一例外是糖化HDL則使代謝速率加快，促成細胞間質(zhì)（特別是膠原纖維、彈性纖維等)、凝血纖溶系統(tǒng)有關(guān)蛋白機能改變。

糖化LDL使其與LDL受體的結(jié)合率降低，代謝速度延緩。據(jù)此推測，糖基化的介入，使膠原纖維結(jié)合性增強，從而易沉積在細胞間質(zhì)。HDL從細胞內(nèi)將膽固醇轉(zhuǎn)移出來（脫泡沫化作用)以及防止細胞攝取膽固醇過多（抗泡沫化作用)，從而防止動脈粥樣硬化的形成，成為抗動脈粥樣硬化因素。ApoAⅠ是HDL受體的重要配體，屬于清除膽固醇作用的顆粒，HDL糖基化成糖化HDL后，其清除膽固m.bhskgw.cn/wszg/醇作用能力降低，這是因為ApoAⅠ作為配體的機能經(jīng)糖基化后而減弱。

另外，糖化反應可生成超氧化物，在微量鐵和銅等金屬離子存在下，生成羥自由基并可切斷DNA，使其表達的脂蛋白中的蛋白質(zhì)變性、交聯(lián)和斷裂并引起脂質(zhì)過氧化。高濃度膽固醇條件下m.bhskgw.cn進行氧化反應還可使膠原纖維交聯(lián)。隨糖化脂蛋白反應進行的同時可使超氧化物羥自由基進一步促成過氧化脂質(zhì)及氧化脂蛋白生成。一旦LDL糖基化，生成氧化LDL，則糖尿病狀態(tài)更容易出現(xiàn)，LDL的糖基化反應可被超氧化物歧化酶（SOD)抑制，從而消除氧自由基對LDL的糖基化作用。

巨噬細胞膜上存在有對AGE特異結(jié)合的部位（AGE受體)，屬于一種可被醛基修飾的蛋白質(zhì)。檢查AGE受體親合力結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AGE受體具有特異識別修飾蛋白的作用。AGE受體的生理機能，并非單純介導洗除AGE，也參與介導分泌各種細胞因子，這些因子具有類似血管箭毒堿的作用，與微循環(huán)調(diào)節(jié)有關(guān)系。經(jīng)實驗證明，AGE修飾的牛血清白蛋白（BSA)具有促進單核和泡沫細胞的移動，對血管內(nèi)皮存在的AGE受體及AGE-BSA血管透性均有影響。

2．細胞內(nèi)的變化

糖尿病由于胰島素的不足，糖酵解代謝速率降低，血糖濃度增高，山梨醇代謝旁路活性加強。因酶的誘導作用，醛糖還原酶活性增加，從6-磷酸葡萄糖生成山梨醇增加，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸果糖。醛糖還原酶（aldose reductase,AR)活性與葡萄糖濃度成正相關(guān)。但山梨糖醇脫氫酶（SDH)活性變化不大。細胞內(nèi)山梨糖醇濃度增多，使細胞滲透壓升高，細胞機能下降，出現(xiàn)蛋白變性，眼組織則出現(xiàn)白內(nèi)障，這些改變均屬于細胞內(nèi)的代謝變化。動脈壁細胞特別是平滑肌細胞的山梨糖醇的沉著與動脈硬化形成是否有一定的關(guān)系還有待于進一步研究。

三、糖尿病性動脈硬化與免疫的關(guān)系

動脈壁硬化中的泡沫細胞來源于單核細胞和巨噬細胞，最近的實驗證明也有淋巴細胞參與其中。但對免疫細胞的T淋巴細胞在動脈壁中出現(xiàn)的意義還未完全明了。巨噬細胞在形成泡沫細胞過程中分泌液體細胞因子，在T淋巴細胞與巨噬細胞共存的條件下，加速巨噬細胞膽固醇酯的合成，從而影響巨噬細胞的脂質(zhì)代謝。在糖尿病時，脂蛋白（特別是LDL)可與其相應抗體結(jié)合而形成復合物，并且可使復合物氧化或糖基化，在紅細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞、細胞分泌的細胞因子以及粘著分子共同參與下促進粥樣硬化的形成，如圖13-3所示。

四、糖尿病時血管平滑肌細胞的特征

大鼠實驗證明，糖尿病時血管平滑肌細胞表面的PDGF-β受體過度表達，使該細胞增殖明顯加快，糖尿病組比非糖尿病組增殖顯著增強，細胞因子分泌增多。對此，可以認為糖尿病代謝異常是使細胞因子分泌異常而導致平滑肌細胞增殖加快。

動脈粥樣硬化的研究是從脂質(zhì)代謝以及與代謝相關(guān)的諸因素的研究開始的，這些因素對闡明硬化的形成起著重要作用。糖尿病動脈硬化有哪些特點。又有哪些特殊因素參加，是急待解決的難題之一。

圖13-3 動脈硬化疾病機制中的免疫反應（假說)

LDLIC：LDL免疫復合物；粘著分子：ELAM-Ⅰ、VCAM-Ⅰ、ICAM-Ⅰ、athero-ELAM。