脂蛋白代謝紊亂的常見現(xiàn)象是血中Ch或TG升高，或者是各種脂蛋白水平異常增高。
高脂蛋白血癥（hyperlipoproteinemia)是指血漿中CM、VLDL、LDL、HDL等脂蛋白有一類或幾類濃度過高的現(xiàn)象。一般根據(jù)血漿（血清)外觀、血總膽固醇、甘油三酯濃度以及血清脂蛋白含量將高脂蛋白血癥進行分型。1967年Fredrickson將高脂血癥分為六型，從生化及遺傳角度考慮，有其不合理的一面，因為同一型高脂血癥可有幾種不同的基因型，臨床實踐表明，這種分型仍有一定的應用價值，因此，一直沿用至今。確認各種類型的高脂蛋白血癥時，一定要用血清總膽固醇及甘油三酯、脂蛋白水平交叉檢驗，以求準確定型。因為任何一種高脂蛋白血癥都有Ch、TG一項或兩項指標同時升高即高脂血癥（hyperlipidemia)出現(xiàn)。高脂血癥與高脂蛋白血癥實際上是同義詞，而后者說明脂質代謝的病理變化更為確切。
從脂蛋白代謝紊亂的原因分類可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性是遺傳缺陷所致，如家族性高膽固醇血癥。繼發(fā)性是繼發(fā)于許多疾病所致，如糖尿病、腎病等疾患可繼發(fā)引起高脂血癥。下面著重介紹原發(fā)性高脂蛋白血癥。
從遺傳基因角度考慮，原發(fā)性高脂蛋白血癥一定由遺傳基因突變引起。從生化角度考慮是基因突變所致的基因表達的產物蛋白質水平上的缺陷，如Apo、酶和受體蛋白的異常。Apo異常多見于ApoE變異，典型例子是Ⅲ型高脂蛋白血癥，ApoB變異可引起無β-脂蛋白血癥，表現(xiàn)為脂肪吸收障礙；ApoAⅠ異常，則有Tangier病出現(xiàn)。導致血清HDL和ApoAⅠ水平降低；LCAT和LPL缺陷以及受體缺陷同樣導致脂蛋白代謝異常，如家族性高Ch血癥。
1967年Fredrickson等用改進的紙上電泳法分離血漿脂蛋白，將高脂蛋白癥分為五型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型。1970年世界衛(wèi)生組織（WHO)以臨床檢驗表現(xiàn)型為基礎分為六型，將原來的Ⅱ型又分為Ⅱa和Ⅱb兩型，如表4-1所示。
（一)Ⅰ型高脂蛋白血癥
患者血漿TG升高，Ch正常，CM、VLDL含量升高，LDL及HDL均降低。約有2/3的病人在10歲前發(fā)病。
患者新鮮血清外觀呈乳白色混濁，4℃過夜，血漿上層出現(xiàn)“奶油樣”上層。大部分患者伴有視網(wǎng)膜脂血癥、急性胰腺炎及肝脾腫大。
表4-1 人高脂蛋白血癥分型及其特征
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本癥為常染色體隱性遺傳，家族性遺傳性純合子型患者除血脂改變外，臨床癥狀明顯，而雜合子除TG高外，其癥狀不明顯。Ⅰ型高脂血癥又稱為家族性高CM血癥。發(fā)病原因主要是LPL的ApoCⅡ的遺傳性缺陷，使LPL缺乏或者不能激活，CM中TG不能水解轉變成CM殘粒，無法被LDL受體識別進行代謝，從而造成CM在血漿中堆積。
（二)Ⅱa型高脂蛋白血癥
Ⅱa型又稱為家族性高膽固醇血癥，血漿LDL和Ch明顯升高。血清脂蛋白電泳呈現(xiàn)濃染的β-脂蛋白帶，提示β-脂蛋白含量升高，故又稱為高β-脂蛋白血癥。純合子病人在青春期即因動脈粥樣硬化而死亡，這類病人除冠狀動脈硬化外，還會出現(xiàn)黃色瘤和角膜弓狀云等。
Ⅱa型有明顯家族史，由LDL受體缺陷引起。純合子型患者LDL受體完全缺陷，雜合子型者LDL受體只為正常的1/2。細胞不能通過膜上LDL受體從血中攝取LDL，使血漿中LDL升高。近年，Goldstein和Brown用纖維母細胞對遺傳性高Ch血癥遺傳分析發(fā)現(xiàn)，LDL受體缺陷有三種不同的細胞表型：①無LDL受體型；②LDL受體缺陷型，細胞表面受體活性為正常的5％-20％；③入胞缺陷（內吞缺陷)型，即LDL受體可以與LDL結合，但是不能以正常速度內吞，從而導致LDL堆積于血漿中。目前所知，Ⅱa型是因為編碼LDL受體的基因突變所致。
（三)Ⅱb型高脂蛋白血癥
Ⅱb型又稱為高β-脂蛋白及高前β-脂蛋白血癥。血漿電泳圖譜中，除β-脂蛋白增高外，前β-脂蛋白含量也升高，但二者并不融合。血漿中除LDL和Ch升高外，VLDL也升高，當然TG也升高，所以又稱為混合型高脂蛋白血癥。Ⅱb型與Ⅱa型的主要區(qū)別是前者LDL受體活性正常，患者多合并肥胖，糖代謝及胰島素分泌異常，易伴發(fā)黃色瘤及動脈粥樣硬化癥。
Ⅱb型為顯性遺傳性疾患，體內VLDL合成量過多，ApoB100合成量比正常高兩倍，LDL也增高。另外VLDL合成增加的同時，VLDL代謝分解速度并未增強，從而使過量合成的VLDL不能加速分解，造成血漿中VLDL蓄積，同時LDL代謝速度也減慢。
（四)Ⅲ型高脂蛋白血癥
Ⅲ型屬于家族遺傳性高脂蛋白血癥，血清電泳圖譜上β-脂蛋白帶與前β-脂蛋白帶融合，呈現(xiàn)一個寬而濃染的色帶，稱為“闊β帶”，因而出現(xiàn)β-移動度的VLDL，故也稱為高β-VLDL血癥。病因為ApoE異常，屬顯性遺傳。正常人ApoE約65％-75％為E3/E3型，患者亦多見ApoE2/E2型，后者與受體結合力僅為前者的20％-40％。臨床癥狀常見冠狀動脈粥樣硬化、外周血管病和黃色瘤等。
Ⅲ型患者代謝性改變是：①β-VLDL經(jīng)肝的ApoE受體清除受阻；②肝從CM殘粒獲得的外源性膽固醇減少，自身合成Ch并分泌VLDL增多，使VLDL過度生成而堆積于血漿中；③LPL活性降低，VLDL在體外不能轉變成LDL。Ⅲ型患者除β-VLDL出現(xiàn)外，Ch和TG均升高。Ⅲ型比較罕見。
（五)Ⅳ型高脂蛋白血癥
Ⅳ型又稱為家族性高甘油三酯血癥或高VLDL血癥，僅血漿TG升高，LDL正常，HDL降低。Ⅳ型高TG癥的患者屬于常染色體顯性遺傳。Ⅳ型發(fā)生動脈粥樣硬化的危險性也增加，但不如Ⅱ型、Ⅲ型嚴重。發(fā)病原因尚不清楚。
（六)Ⅴ型高脂蛋白血癥
Ⅴ型患者血清脂蛋白電泳圖譜呈現(xiàn)CM及前β-脂蛋白深染，屬于高CM和高前β-脂蛋白血癥都存在的混合型高脂蛋白血癥，故又稱為高CM與高前β-脂蛋白血癥。將該型血漿置于4℃冷藏10小時，可見上層為“奶油樣”，下層為混濁狀，屬于罕見的血清外觀。血清TG遠遠超出正常，LDC-C和HDL-C低于正常值，Ch在正常范圍，VLDL-C超出正常范圍，VLDL-C/VVLDL-TG低于0.3。若給予患者注入肝素后，血清CM消失。與Ⅲ型不同點是，Ⅴ型人血清VLDL-C/VLDL-TG為0.3以上。該型患者，若僅是LPL活性降低屬顯性遺傳；如既有LPL活性降低，又有ApoCⅡ減少，則屬于隱性遺傳。常于20歲前發(fā)病，家族史明顯的Ⅴ型者，丘疹狀黃色瘤的發(fā)病率可高達30％-50％，并伴有急性胰腺炎及肝脾腫大。ApoCⅡ缺乏、LPL活性降低、VLDL生成過多而代謝率降低等原因導致VLDL在血內堆積。
各類型的高脂蛋白血癥表型的診斷指標的變化值如表4-1所示
（七)高HDL血癥
血漿HDL含量過高導致高HDL血癥，也屬于病理狀態(tài)。HDL具有抗動脈粥樣硬化作用，是人們公認的，然而并非血漿HDL含量越高越好。血漿HDL-膽固醇（HDL-C)含量超過1g/L，定義為高HDL血癥�，F(xiàn)已查明，高HDL血癥是因為有CETP和HTGL等活性異常所致。高HDL血癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性高HDL血癥的病因有以下幾種可能：①CETP缺損；②HTGL活性降低；③其他不明原因。繼發(fā)性高HDL血癥病因有：①運動失調；②飲酒過量；③原發(fā)性膽汁性肝硬化；④治療高脂血癥的藥物引起；⑤其他原因�？傊�，CETP及HTGL活性降低是引起高HDL血癥的主要原因。若CETP缺陷，HDL上的CE蓄積，使HDL增多；若HTGL活性降低，HTGL與HDL被肝細胞攝取減少并使HDL2→HDL3轉換過程減慢而停留在血液中，并使其濃度增加，出現(xiàn)高HDL血癥。血清中總膽固醇輕度或中度升高，HDL-C高達正常人3-5倍，血清ApoAⅠ、CⅢ、E明顯增加，ApoB呈低值。因為CETP活性低，從HDL轉運到含ApoB的脂蛋白的CE量減少，即運輸障礙使CE量增加。高HDL血癥多見于CETP缺乏者，易出現(xiàn)多分散LDL，而HDL顆粒變大。有實驗表明，CETP活性低的動物作膽固醇負荷實驗很容易形成動脈粥樣硬化，對人而言，高HDL血癥與動脈粥樣硬化的關系有待進一步研究。
HDL按超速離心法可分為HDL2和HDL3。用聚丙烯酰胺梯度凝膠電泳可將HDL分為HDl1、2a、2b、3a、3b、3c六種亞組份顆粒，如圖4-10所示。有報道冠心病患者大型顆粒HDL2b減少，小顆粒HDL3b增加，認為HDL2b的上升有抗動脈粥樣硬化的作用，HDL3b顆粒的增加則可以引起脂質代謝障礙，動脈粥樣硬化形成。
高脂蛋白血癥分為六型，在臨床診治疾病過程中有一定的意義。從臨床實驗室診斷方法學考慮，作脂蛋白檢測有一定難度，電泳分離法欠準確，按超速離心法，操作時間過長，難以快速定量。另外，高脂蛋白血癥多數(shù)m.bhskgw.cn/wszg/與遺傳有關。目前可采用載脂蛋白基因分型以彌補按脂蛋白進行分型的不足之處。載脂蛋白的基因分型是目前研究脂質代謝及其探討動脈粥樣硬化發(fā)病機制的熱門話題。
（一)ApoAⅠ異常癥
Assmann分析近兩萬人，發(fā)現(xiàn)每500人中有1例ApoAⅠ結構基因雜合子出現(xiàn)，比野生型多一個或少一個正電荷或負電荷。大多數(shù)變異無明顯血脂的變化。僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失，引起輕度的TG升高。ApoAⅠ的Milano變異體（173Arg→Cys)血漿中HDL有所降低，然而冠心病發(fā)病率未見增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導致的變異可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥，用EcroⅠ限制性內切酶分析ApoAⅠ基因，發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)性冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子，正常人為13kb純合子，其雜合子為13kb/6.5kb，推測純合子6.5kb與動脈粥樣硬化發(fā)病有關。
ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低，易出現(xiàn)早期動脈粥樣硬化。有報道ApoAⅠ減少會導致LCAT活性降低，使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙，從而在體內蓄積。
（二)ApoB異常癥
ApoB缺陷將出現(xiàn)無β-脂蛋白血癥或低β-脂蛋白血癥。無β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病，稱為Bassen-Kornzeig綜合征，有脂肪吸收障礙（脂肪瀉)、紅細胞變形（棘狀紅細胞癥)和運動失調等癥狀。
低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，雜合子者血中LDL濃度低，與無β-脂蛋白血癥有區(qū)別。經(jīng)三個家族分析，患者腸粘膜細胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100，即ApoB48外顯子以外的ApoB100外顯子領區(qū)異常，由于LDL受體領域附近的點突變（Arg3500→Glu)，使LDL受體結合能力降低。
ApoB100的羧基端是其與LDL受體的結合區(qū)，有下列依據(jù)證明這一推測：①觀察到30種單克隆抗體能與LDL受體結合的肽鏈區(qū)域結合，即ApoB100的2980-3780一段可被阻止，其他單克隆抗體無阻止作用；②縮短的ApoB異構體缺乏羧基端，則不能與LDL受體結合；③羧基端有三個區(qū)域可與肝素結合，該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基，其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性，這一區(qū)域稱為ApoE區(qū)，已證實這一區(qū)域可與LDL受體結合，其序列為3359-3367氨基酸殘基位置，帶正電荷的氨基酸簇相當保守；④經(jīng)化學修飾的帶正電荷的ApoB100不能與HDL受體結合；⑤若ApoB100分子中Arg→Gln3500，LDL分子不能與LDL受體結合，導致高脂蛋白血癥，如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥。
ApoB100的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血癥，迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多，血漿LDL濃度降低，雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為正常的1/4-1/2。一般無癥狀，純合子則更為嚴重，包括脂肪吸收不良、棘型紅細胞、視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變。
ApoB100在血漿脂蛋白中分子量最大，氨基酸鏈最長，因此在合成蛋白質和形成脂蛋白的過程中，任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異，可想而知，今后發(fā)現(xiàn)的ApoB100的變異會更多。
（三)ApoCⅡ異常癥（遺傳變異)
ApoCⅡ缺陷導致LPL活性降低。因為ApoCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子。ApoCⅡ異常會出現(xiàn)高TG血癥，高CM血癥，發(fā)病率約1/10萬�，F(xiàn)已有ApoCⅡ有多種變異體的報道。
（四)ApoE異常癥
ApoE是LDL受體的配體，其表型不同，與LDL受體結合的能力也不同，E4和E3幾乎相同，E2幾乎無結合功能。E2純合子因為第158氨基酸殘基突變，CM殘粒或β-VLDL滯留導致高Ch、TG血癥，高脂蛋白血癥，易出現(xiàn)早期動脈粥樣硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥，ε2基因純合子人群分布頻率為1％，家族性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為10000人有2-3人。究其病因，ApoE2純合子遺傳缺陷因素是主要的，然而還有環(huán)境及生理性因素等的影響，如甲狀腺功能亢進、腫瘤以及家族性復合型高脂蛋白血癥等。
（五)LDL受體異常
LDL受體異常導致FH發(fā)生，屬顯性遺傳，遺傳頻率約1/500。雜合子的高LDL血癥易導致動脈粥樣硬化。FH的LDL受體基因變異和LDL受體合成的過程中均可出現(xiàn)異常，將其分為四類：①單元1異常是因為mRNA轉錄障礙導致總體蛋白性質改變，生物學活性降低；②單元2異常是分子量為12萬的受體前驅體異常，從小胞體到高爾基復合體運送障礙，ER潴留，與單元2相同，富含Cys領域閱讀框的缺失（in-framedeletion)存在；③單元3變異，細胞表面的分子量160ku的成熟受體數(shù)量顯著減少，使LDL受體結合能力下降；④單元4變異為受體不能局部化，使LDL無法結合而進入細胞內。這幾種變化均與lDL受體結構有關。
（六)LPLm.bhskgw.cn/hushi/與HTGL異常癥
LPL與ApoCⅡ異常同樣都是出現(xiàn)高CM血癥，而血中VLDL并不升高，常伴有胰腺炎產生。
HTGL缺乏，有與Ⅲ型高脂血癥類似的癥狀，CM殘粒滯留。
（七)LCAT異常癥
LCAT缺乏者，HDL中CE比例增加，使HDL處于新生未成熟圓盤狀態(tài)，相反LDL的CE減少，TG增多。有角膜混濁、腎損害、溶血性貧血等癥狀，魚眼病就是LCAT基因突變，使Cys替代Arg引起LCAT活性降低，致使HDL結構變化，并使血漿中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL濃度只有正常人的20％。
（八)CETP異常癥
CETP缺陷者或者活性受到強烈抑制則呈現(xiàn)高HDL血癥，血漿LDL濃度降低，同時還有可能出現(xiàn)動脈粥樣硬化癥。
三、繼發(fā)性高脂蛋白血癥
某些原發(fā)性疾病在發(fā)病過程中導致脂質代謝紊亂，進而出現(xiàn)高脂蛋白血癥，稱為繼發(fā)性高脂蛋白血癥，引起繼發(fā)性高脂血癥或高脂蛋白血癥的病因是多方面的，如糖尿病、腎病及某些內分泌紊亂等疾患。
