臨床生物化學(xué):第四節(jié)　糖代謝的先天性異常

糖代謝障礙并不都出現(xiàn)血糖濃度異常，本節(jié)簡要闡述糖代謝酶的先天性、遺傳性缺損所致糖代謝異常。

一、糖原代謝先天性異常

最常見的是糖原貯積病（glycogenstoragediseases)，這是由于糖原生成和分解的酶系統(tǒng)先天性缺陷所引起的一組糖原合成或分解異常、使糖原在細(xì)胞中過多貯積、或糖原分子異常的遺傳性疾病。肝是糖原貯積病的主要受累器官，其次是心臟和肌肉（見表3-5)。

表3-5 各糖原貯積病及其臨床體征

注：※糖原缺乏

由于酶缺陷不同，故糖原貯積病分為許多型。Ⅰ型糖原貯積病是1929年由VonGierke命名，所以也叫VonGierke病，為最常見的糖原貯積病。本型是因肝、小腸粘膜和腎臟的葡萄糖-6-磷酸酶或6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)位酶缺乏所致。前一種酶缺乏為Ⅰa型，后一種酶缺乏為Ⅰb型。該病為常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率占人群比例為1/200000。

各型糖原貯積病的預(yù)后及治療各不相同，故有必要對其進(jìn)行鑒別（見表3-6)。在檢測糖原貯積病時最可靠的方法是用肝或肌肉的活檢標(biāo)本測定特異酶活性。臨床上有的病人還可見到一種以上缺陷的酶。

二、糖分解代謝途徑的先天異常

糖分解代謝途徑先天代謝異常可有丙酮酸激酶缺乏病，丙酮酸脫氫酶缺乏癥和磷酸果糖代謝異常所致惡性發(fā)燒。

（一)丙酮酸激酶（PK)缺乏病

在糖酵解過程中，丙酮酸激酶催化磷酸烯醇式丙酮酸生成烯醇式丙酮酸，同時產(chǎn)生ATP，是酵解途徑產(chǎn)生ATP的反應(yīng)之一，PK缺乏將導(dǎo)致成熟紅細(xì)胞缺乏ATP，進(jìn)而發(fā)生溶血。

表3-6 各型糖原貯積病的特征

注：N-正常；O-陰性；↑-升高；↓降低；±-可疑

網(wǎng)織紅細(xì)胞中含有線粒體，故可通過糖有氧氧化產(chǎn)生足量的ATP。而成熟紅細(xì)胞中不含線粒體，完全依賴糖酵解供www.med126.com能。紅細(xì)胞內(nèi)生成的ATP主要用于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度，特別是通過Na⁺-K⁺-ATP酶維持細(xì)胞內(nèi)外Na⁺、K⁺濃度梯度。這對于維持紅細(xì)胞雙凹形狀十分重要。若缺乏ATP，紅細(xì)胞將發(fā)生腫脹，易發(fā)生溶血，實驗室檢查可以見到自身溶血試驗陽性。PK的遺傳缺陷是糖酵解途徑中遺傳性缺陷導(dǎo)致溶血性貧血的最多見原因。PK缺陷時，細(xì)胞中PK活性僅為正常細(xì)胞的5％-25％，故雖然PK缺陷少見，但其造成的溶血性貧血卻對機(jī)體危害甚大。

（二)丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺乏癥

丙酮酸脫氫酶復(fù)合物由丙銅酸脫氫酶、二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙�；�酶、二氫硫辛酸脫氫酶及NAD⁺、FAD、CoASH、焦磷酸硫胺素、硫辛酸三個酶、五個輔助因子組成，其氧化的丙酮酸氧化脫羧生成乙酰輔酶A的反應(yīng)是糖進(jìn)入三羧酸循環(huán)、徹底氧化成CO₂和水、產(chǎn)生大量ATP的關(guān)鍵。

在兒童中發(fā)現(xiàn)有多種丙酮酸代謝異常的疾病，其中有些是由于丙酮酸脫氫酶復(fù)合物中某些組份先天性缺陷所致。該酶復(fù)合物中各種亞基（催化亞基和調(diào)節(jié)亞基)都可能發(fā)生先天性缺陷。這些缺陷都可使丙酮酸不能繼續(xù)氧化產(chǎn)生ATP，使腦組織不能有效地利用葡萄糖供能，進(jìn)而影響了兒童大腦的發(fā)育和功能，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。

丙酮酸不能進(jìn)一步氧化，致使患兒血液中乳酸、丙酮酸和丙氨酸的濃度顯著升高，出現(xiàn)慢性乳酸酸中毒。丙酮酸脫氫酶的缺陷可以通過皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)并進(jìn)行酶學(xué)測定予以測定。此類病人在一定程度上可通過進(jìn)食生酮食物和限制糖的攝入使病情緩解或得到控制。

（三)磷酸果糖代謝異常

磷酸果糖激酶與果糖-1，6-二磷酸酶是作用相反的一對酶，它們所催化的化學(xué)反應(yīng)是糖代謝途徑中的一處無效循環(huán)（又稱底物循環(huán))。

由于酶的遺傳性缺陷，以上無效循環(huán)得不到控制，造成ATP大量分解產(chǎn)熱：ATP＋H₂O→ADP＋Pi＋熱。臨床上可因服用氟烷而誘發(fā)惡性發(fā)燒。

惡性發(fā)燒是一種罕見的遺傳缺陷性疾病，其發(fā)病率占兒童的1/15000，成人的1/50000-1/100000。病人常因服用某種藥物，如吸入氟烷而在幾分鐘內(nèi)突然發(fā)病，表現(xiàn)為體溫驟然升高、代謝性和呼吸性酸中毒，以及高血鉀癥和肌肉強(qiáng)直。人們認(rèn)為，氟烷可以促進(jìn)肌肉中上述兩個酶所催化的耗能無效循環(huán)，誘發(fā)惡性發(fā)燒的產(chǎn)生。

三、其它糖代謝異常

（一)紅細(xì)胞中6-磷酸葡萄糖脫氫酶遺傳缺陷或變異

6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G-6-PD)催化6-磷酸葡萄糖脫氫生成6-磷酸葡萄內(nèi)脂，脫下的氫由NADP接受。此步反應(yīng)是磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵部位，所產(chǎn)生的NADPH在維持紅細(xì)胞的正常形態(tài)與功能方面起了重要作用。

G-6-PD缺乏病是伴性遺傳性疾病，臨床并不罕見。女性雜合子含有兩族紅細(xì)胞：一族酶活性正常，另一族缺乏G-6-PD。輕型G-6-PD缺乏病人紅細(xì)胞中G-6-PD活性比正常人低10倍。在一般情況下磷酸戊糖途徑提供的NADPH還能維持還原型谷胱甘肽的水平，保證紅細(xì)胞的正常形態(tài)與功能。當(dāng)紅細(xì)胞中NADPH的需要量增加，如服用抗瘧疾藥撲瘧喹啉時，正常人不會有什么危害，而G-6-PD缺乏病人紅細(xì)胞中磷酸戊糖途徑的代謝速度則不能相應(yīng)增加，提供的NADPH不能保證維持還原型谷胱甘肽所應(yīng)有的水平，可引起嚴(yán)重的溶血性貧血，俗稱蠶豆黃。

（二)先天性家族性非溶血性黃疸

人類先天性家族性非溶血性黃疸（Grigler-Najjar綜合征)是由于缺乏UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，使膽紅素不能與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成結(jié)合膽紅素，使膽紅素以不易運(yùn)輸和排泄的游離形在體內(nèi)堆積所致的先天性疾病。

正常人通過糖醛酸途徑產(chǎn)生葡萄糖醛酸，后者在UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下，可與內(nèi)源性如類固醇、膽紅素和外源性如藥物等物質(zhì)結(jié)合，生成相應(yīng)的葡萄糖苷酸化合物。結(jié)合型的葡萄糖苷酸化合物具有較強(qiáng)的酸性，在生理pH下有較高的溶解度，易于運(yùn)輸排泄。這在體內(nèi)類固醇激素的滅活和膽紅素的代謝，以及許多生物轉(zhuǎn)化作用中具有重要意義。而病人因先天缺乏此酶，使其不但對膽紅素代謝造成異常，同時也缺乏結(jié)合外源性物質(zhì)生成葡萄糖苷酸化合物的能力。

（三)果糖代謝異常

果糖是食物中糖的一部分，主要來自蔗糖。從腸道吸收的果糖大部分在肝內(nèi)通過1-磷酸果糖（F-1-P)途徑代謝。代謝途徑見圖3-9。果糖代謝障礙是因與果糖代謝有關(guān)的酶缺乏所致。

圖3-9 果糖代謝途徑

1.實質(zhì)性果糖尿（essentialfructosuria)又稱為原發(fā)性果糖尿癥，它是由于果糖激酶缺乏所引起的常染色體隱性遺傳疾病。正常人血中果糖比葡萄糖代謝快，其半壽期果糖為20分鐘，葡萄糖為45分鐘一次服用50g果糖后，通常在2小時之內(nèi)血中果糖濃度就降至空腹水平（0-0.44mmol/L)。果糖激酶缺乏者一次服用50g果糖后，病人血中果糖濃度異常高，2小時內(nèi)果糖仍未消失，并出現(xiàn)果糖尿。此型果糖尿又稱為Ⅰ型果糖尿。病人無低血糖表現(xiàn)，這是因為病人機(jī)體內(nèi)葡萄糖與乳糖代謝均正常。

2.果糖不耐受（fructoseintolerance)此病為常染色體隱性遺傳性疾病，雜合子無癥狀。多數(shù)病人在斷奶后給予蔗糖飲食時才發(fā)病，嚴(yán)重病例可致死亡。有些病例可由于手術(shù)前后給予果糖或靜脈注射山梨醇引起嚴(yán)重肝、腎損傷時才發(fā)現(xiàn)。

果糖不耐受癥的臨術(shù)表現(xiàn)可明顯m.bhskgw.cn/zhicheng/不同。在嬰兒可表現(xiàn)為嘔吐、進(jìn)食少、肝大、精神淡漠、生長停滯等。病人尿分析有果糖、葡萄糖等還原物質(zhì)，多數(shù)病人有蛋白尿、非特異的氨基酸尿以及血漿轉(zhuǎn)酶活性增高。有的病兒伴有其它肝、腎損害指標(biāo)。在大齡兒童或成人則無癥狀，只在進(jìn)甜食后，可有腹部不適、嘔吐或腹瀉。果糖不耐受的一個重要特征是服用果糖后出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖，病人即使肝糖原儲備豐富也會在此時發(fā)生低血糖，這是由于過量的1-磷酸果糖抑制了肝磷酸化酶所致。

此癥是由于1-磷酸果糖醛縮酶（醛縮酶B)缺陷引起，病人肝內(nèi)1-磷酸果糖醛縮酶活性幾乎完全缺失，而1，6-二磷酸果糖醛縮酶活性降低50％以上，造成肝內(nèi)1-磷酸果糖的堆積及Pi和ATP的消耗。由于Pi大量消耗，肝線粒體氧化磷酸化減少，造成ATP缺乏。后者缺乏使肝細(xì)胞ATP依賴性離子泵功能障礙，膜內(nèi)外離子梯度不能維持，細(xì)胞腫脹，細(xì)胞內(nèi)容物外溢。

3.1，6-二磷酸果糖酶缺乏癥此癥為常染色體隱性遺傳病，多在嬰兒時發(fā)病。病兒表現(xiàn)為肌無力、嘔吐、嗜睡、生長停滯和肝腫大等，感染可促使急性發(fā)作。若不治療，在嬰兒期就可死亡。

實驗室檢查可見空腹血糖低，即空腹性低血糖、酮血癥、乳酸血癥和血漿丙氨酸水平增高。診斷依據(jù)低血糖癥，確診需用肝、腎、腸活檢標(biāo)本測定該酶活性。

治療主要通過食物療法，食含果糖少的食物，少吃多餐，避免饑餓，一般療效還可以，預(yù)后尚可。

5.半乳糖血癥半乳糖在體內(nèi)的正常代謝途徑如圖3-10所示。

影響半乳糖利用的各種因素均可引起半乳糖血癥（galactosemia)，但遺傳性半乳糖血癥主要有兩種。

1-磷酸半乳糖尿苷轉(zhuǎn)移酶所致的半乳糖癥是最多見的遺傳性半乳糖血癥，其為常染色體隱性遺傳疾病。患者半乳糖代謝終止于1-磷酸半乳糖階段。雜合子病人此酶僅活性低下，但如果不持續(xù)服用半乳糖飲食，酶活性還可以維持健康。而純合子病人此酶完全缺乏，如食用富含半乳糖的食物，病人會出現(xiàn)嚴(yán)重病變，甚至死亡。如果及時停用含半乳糖的食物，病人除智力障礙外，其他的各種癥狀均可消失。此型半乳糖血癥臨床表現(xiàn)為生長停滯，喂奶后嘔吐和腹瀉，繼而出現(xiàn)黃疸、溶血、肝大、智力障礙，檢查中可見患兒血清半乳糖水平明顯升高，尿中出現(xiàn)半乳糖，紅細(xì)胞中1-磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏。患兒進(jìn)食半乳糖或乳糖后，常伴有低血糖和高半乳糖血癥。

圖3-10 半乳糖代謝途徑

另一種遺傳性半乳糖血癥是由于半乳糖激酶缺乏所致，此型癥狀較輕，新生兒期不表現(xiàn)癥狀，往往發(fā)生白內(nèi)障后才被確診。

半乳糖血癥的危害不是由于缺乏某種必需物質(zhì)，而是由于產(chǎn)生毒性物質(zhì)所致。半乳糖還原產(chǎn)物－半乳糖醇，在細(xì)胞內(nèi)高濃度，如貯積于晶體，將吸收水進(jìn)入晶體，造成晶體腫脹、混濁，引起白內(nèi)障。此外1-磷酸半乳糖可能是某些毒性物質(zhì)的前體，或者高濃度時本身就具有毒性作用。體外實驗已證實，1-磷酸半乳糖可抑制磷酸葡萄糖變位酶和G-6-P酶的活性。

（四)粘多糖沉積癥

因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代謝障礙，將導(dǎo)致產(chǎn)生各種類型的粘多糖沉積癥（mucopo-lysaccharidoses)。其特征是過多的寡聚糖堆積與排泄。由表3-7可知，各型粘多糖沉積癥的代謝基礎(chǔ)相似，但遺傳類型和臨床表現(xiàn)各不相同。

表3-7 粘多糖沉積癥的酶缺陷

注：MPS－粘多糖沉積癥DS－磷酸皮膚素

HS－硫酸乙酰肝素CD－硫酸軟骨素

KS－硫酸角質(zhì)素

遺傳性粘多糖沉積癥約占出生嬰兒的1/30000。