醫(yī)院藥學(xué):第五十二章　新藥的審批、生產(chǎn)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓

一、新藥的審批程序和權(quán)限

新藥的審批與其它科研成果的鑒定或該國已生產(chǎn)

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

后，申請“新藥證書”時同時申請生產(chǎn)新藥。經(jīng)省衛(wèi)生廳（局)審查同意后轉(zhuǎn)報衛(wèi)生部，由衛(wèi)生部審核，在發(fā)給“新藥證書”的同時，發(fā)給生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。末取得批準(zhǔn)文號的一律不得生產(chǎn)。

持有“新藥證書”的研制單位，若不具備生產(chǎn)條件，可憑“新藥證書”轉(zhuǎn)讓技術(shù)。接受技術(shù)轉(zhuǎn)讓的生產(chǎn)單位可憑此證書（副本)向省衛(wèi)生廳（局)提出生產(chǎn)的申請并提供樣品，經(jīng)檢驗(yàn)合格由衛(wèi)生（廳)局轉(zhuǎn)報衛(wèi)生部審核發(fā)給批準(zhǔn)文號。

（四)第一、二類新藥轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)的審批第一、二類批準(zhǔn)后一律為試生產(chǎn)，試產(chǎn)期兩年，批準(zhǔn)文號為“衛(wèi)藥試字”。試產(chǎn)品僅限供應(yīng)醫(yī)療單位用及省級新藥特藥商店零售。試產(chǎn)期間，生產(chǎn)單位要繼續(xù)考察該新藥的質(zhì)量和穩(wěn)定性，原臨床試驗(yàn)單位要繼續(xù)觀察該新藥的療效和毒副反應(yīng)或療效不確切者，由衛(wèi)生部決定停止生產(chǎn)、銷售和使用。

新藥試產(chǎn)期滿，由生產(chǎn)單位匯總有關(guān)方面材料，向省衛(wèi)生廳（局)提出轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)的報告，由衛(wèi)生廳（局)轉(zhuǎn)報衛(wèi)生部，由衛(wèi)生部審查批準(zhǔn)并發(fā)給正式生產(chǎn)的批準(zhǔn)文號，逾期不報告者取消原批準(zhǔn)文號。

二、新藥申報資料項(xiàng)目

新藥和其它資料科技成果一樣具有信息，也就是說新藥研究最終成果主要是新的信息，包括各項(xiàng)研究的試驗(yàn)報告、技術(shù)設(shè)計(jì)、工藝路線報告、情報文獻(xiàn)，當(dāng)然也包括樣品，但這些樣品主要是為了復(fù)核各項(xiàng)試驗(yàn)報告。新藥評價和審批也主要是審查、復(fù)核這些資料。下面介紹我國《新藥審批辦法》中規(guī)定的新藥申報資料項(xiàng)目。

(一)項(xiàng)目內(nèi)容

(1)新藥名稱(包括正式品名、化學(xué)名、拉丁名、外文名，漢語拼音等，凡新制定的名稱，應(yīng)說明命名的依據(jù))，選題的目的與依據(jù)，國內(nèi)有關(guān)該研究現(xiàn)狀生產(chǎn)、使用情況的綜述。

（2)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)或給份的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜、對圖諳的解析及有關(guān)文獻(xiàn)資料。

（3)該品的試制路線、反應(yīng)條件、精制方法、化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，支、植物原料的來源、學(xué)名，藥用或提取部位，抗生素的菌種、培養(yǎng)基、制劑的處方、工藝及處方依據(jù)，輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)文獻(xiàn)資料等，凡處方、制備工藝、原料、菌種與主要參考資料不同者，要提供修改的依據(jù)。

（4)理化常數(shù)、純度檢驗(yàn)、含量（效價)測定等研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（5)與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（6)一般藥理研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。

（7)動物急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（8)動物長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（9)局部用藥毒性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（10)復(fù)方制多種組分對藥效或毒性影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（11)致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（12)生殖毒性資料及文獻(xiàn)資料。

（13)致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（14)依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（15)動物藥代動力學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（16)原料藥及其制劑或復(fù)方制劑的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（17)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰?/p>

（18)臨床研究用的樣品及其檢驗(yàn)報告(樣品數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要的量的三倍)。

（19)擬進(jìn)行研究（試驗(yàn)或驗(yàn)證)的計(jì)劃及供臨床醫(yī)師參閱的臨床前藥理、毒理研究結(jié)論綜述。

（20)臨床藥代動力學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（21)生物利用度或溶出度的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（22)原料藥及其制劑或復(fù)方制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，結(jié)論（包括自然和化學(xué)動力學(xué)測試結(jié)果)，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰?/p>

（23)生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明（要包括主藥定性試驗(yàn)經(jīng)結(jié)果及定量回收試驗(yàn)結(jié)果)，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰?/p>

（24)連續(xù)生產(chǎn)的樣品3－5批及檢驗(yàn)報告書（樣品每批數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要量的三倍)。

（25)臨床研究負(fù)責(zé)單位整理的臨床研究總資料，并附各臨床研究單位的報告等資料。

（26)產(chǎn)品包裝材料、標(biāo)簽、由臨床研究單位起草的產(chǎn)品試用或使用說明書樣稿，包括新藥品名、結(jié)構(gòu)式及分子式（制劑應(yīng)當(dāng)附主藥成分)作用與用途、用法與用量（毒劇藥品應(yīng)有極量)、毒副作用，禁忌證注意事項(xiàng)、包裝（規(guī)格、含量)、貯藏、有效期等項(xiàng)內(nèi)容。

2．申報資料項(xiàng)目表（表52－1)

表52－1新藥（西藥)申報資料項(xiàng)目表

（二)中藥新藥申報項(xiàng)目

1．項(xiàng)目內(nèi)容

（1)新藥名稱及命名的依據(jù)（包括正式品名、拉丁名、漢語拼音等)，原動、植、礦物名稱及科、屬、種的學(xué)名、產(chǎn)地、藥用部位，選題的目的也依據(jù)（包括處方來源、組方說明文獻(xiàn)資料等。)

（2)處方組成和制備工藝。

（3)與質(zhì)量有關(guān)的理化性研究資料及文獻(xiàn)資料。

（4)有效成分或有效部位的化學(xué)、物理研究資料及文獻(xiàn)資料。

（5)人工制成品的與原藥材的理化對比試驗(yàn)方法及數(shù)據(jù)。

（6)根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)理論和經(jīng)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（7)與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

（8)一般藥理研究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。

（9)動物急性毒性究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。

（10)動物長期毒性究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。

（11)致突變究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。

（12)生殖毒性究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。

（13)致癌究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。

（14)藥物的初步穩(wěn)定性究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料。

（15)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明（含有毒性藥味的應(yīng)含量或限量的測定方法)。

（16)臨床研究用樣品及檢驗(yàn)報告書（樣品數(shù)量至少應(yīng)為檢需要量的三倍)以及“藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)”檢驗(yàn)報告書。

（17)原藥材標(biāo)本。

（18)擬進(jìn)行臨床研究（試驗(yàn)或驗(yàn)證)的計(jì)劃供臨床醫(yī)師參閱的臨床前藥理、毒理研究結(jié)論綜述。

（19)藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料、結(jié)論（包括自然化學(xué)動力方法測試結(jié)果)。

（20)生產(chǎn)用藥品質(zhì)量草案及起草說明。

（21)樣品三批（應(yīng)有代表性，制劑應(yīng)為連續(xù)生產(chǎn)的三批)及其檢驗(yàn)報告書（樣品每批數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要的量的三批)及按“藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)”檢驗(yàn)報告書。

（22)臨床研究負(fù)責(zé)單位整理的臨床總結(jié)資料，并附各臨床研究單位的臨床報告等資料。

（23)藥品包裝材料、標(biāo)簽、由臨床研究單位起草的產(chǎn)品試用或作用說明書樣稿（包括新藥品名)、主要成分、功能與主治、用法與用量、毒副作用、禁忌癥、注意事項(xiàng)、貯藏等)。

2．申報資料項(xiàng)目表（表52－2)

表52－2新藥（中藥)申報資料項(xiàng)目表

三、新藥申報所需資料的有磁要求

（一)西藥部分

1．有關(guān)新藥藥理、毒理各項(xiàng)試驗(yàn)，可參閱《新藥審批辦法》附件五《新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求》。

2．有關(guān)臨床試驗(yàn)或驗(yàn)證：可參《新藥審批辦法》附件六《新藥（西藥)臨床研究的技術(shù)要求》。

3．新藥（西藥)申報資料項(xiàng)目表中的“±”號表示須報送試驗(yàn)資料或詳細(xì)文獻(xiàn)資料。

4．第三類新藥中臨床用藥時間長的新藥，須進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)，參閱《新藥審批辦法》附五件五“長期毒性m.bhskgw.cn/kuaiji/試驗(yàn)”項(xiàng)下的周期等。

5．凡局部用藥，附按所屬類別送報相應(yīng)資料外，在申請進(jìn)行時尚需報送資料9。

6．西藥第一類須報告《新藥審批辦法》附件三項(xiàng)目編號12《生殖毒性試驗(yàn)中的致畸試驗(yàn)》資料及文獻(xiàn)資料；西藥第二類須報送《新藥審批辦法》附件三項(xiàng)目編號12《生殖毒性試驗(yàn)中的致畸試驗(yàn)》資料或文獻(xiàn)資料。避孕藥、性激素及致突變試驗(yàn)陽笥或有細(xì)胞毒作用的新藥，需報送生殖毒性研究資料。

7．新藥結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)有關(guān)、代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)相似、在長期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或某些臟器、組織細(xì)胞異常顯著的新藥；致突變試驗(yàn)結(jié)果為陽性的新藥須報送致癌試驗(yàn)資料。

8．新藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、抑制及化學(xué)結(jié)構(gòu)與人體具有依賴性傾向的化合物有關(guān)的新藥，須報送藥物依賴性試驗(yàn)資料。

9．新藥中口服體制劑申請生產(chǎn)時需報送生物利用度或溶出度試驗(yàn)資料及獻(xiàn)文資料。

10．放射性藥物在申請進(jìn)行臨床研究時送報下列資料：1、2（±)、3、4、7、16、18、19，及動物分布試驗(yàn)、顯象試驗(yàn)、安全試驗(yàn)等資料。在申請生產(chǎn)時報送下列資料23、24、25、26。上述申報資料為基本內(nèi)容，必要時根據(jù)放射性藥物的特點(diǎn)，提出其他具體要求。

11．生化藥品中由動物、植物和微生物提取人體內(nèi)存在的該類藥品，可不送11、12和13。生化藥品除按各類新藥的要求報送資料外，必要時，尚需根據(jù)生化藥品的特點(diǎn)，提出其他具體要求（如熱原檢查、降壓物質(zhì)檢查和過敏試驗(yàn)等)。

12．屬第一灰的抗生素，要經(jīng)過抗生素分類學(xué)命名確證，其中組分的控制：單組分者，全生物合成的抗生素應(yīng)不低于80％，半合成或全合成的抗生素應(yīng)不低于90％；如有效及低毒笥組分有數(shù)種，可分別控制其比例含量，其總含量與單組者相同。

與國外為同類品種，但組分比例不同，與國外同類品比較，主組分不應(yīng)低于85％，如主組分與國外同類品性質(zhì)不同按第一類新藥要求報批。

13．復(fù)方制劑的處方中，如用國內(nèi)未生產(chǎn)的原料藥，應(yīng)有生產(chǎn)國批準(zhǔn)的證明文件及進(jìn)口檢驗(yàn)合格證。

14．凡申請進(jìn)行臨床研究時報送的資料有改動者，在申請生產(chǎn)時，均需重新補(bǔ)報。

15．所報資料應(yīng)由研制負(fù)責(zé)人簽名，研制單位簽章，并注明各項(xiàng)研究工作原始資料（注實(shí)驗(yàn)日期、實(shí)驗(yàn)者)的保存地點(diǎn)和聯(lián)系人姓名。

16．臨床前和生產(chǎn)時所反資料，均須資料項(xiàng)目中的規(guī)定號碼編號。

（二)中藥部分

1．有關(guān)新藥藥理、毒理各項(xiàng)試驗(yàn)，可參閱《新藥審批辦法》附件五“新藥理、毒理研究的技術(shù)要求”。

2．新藥（中藥)是報資料項(xiàng)目表中的“±”符號表示須報送試驗(yàn)資料或詳細(xì)文獻(xiàn)資料。

3．新藥中第三類臨床用藥時間長新藥，須進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)，參閱《新藥審批辦法》附件五“長期毒性試驗(yàn)”項(xiàng)下的“試驗(yàn)周期”等。

4．第一類新藥中“中藥材的人工制成品”須報送《新藥審批辦法》附件四的12“生殖毒性中的致畸胎試驗(yàn)”資料及文獻(xiàn)資料，如致畸胎試驗(yàn)結(jié)果為陽性，還應(yīng)報一般生殖毒性等資料。

5．第一類新藥中“中藥材的人工制成品”須報送《新藥審批辦法》附件四的11“致突變試驗(yàn)”資料及文獻(xiàn)資料，如致突變試驗(yàn)結(jié)果為陽性者，還應(yīng)報13“致癌試驗(yàn)”資料。

6．第一類新藥中“新發(fā)現(xiàn)的中藥材”由省、直轄市衛(wèi)生廳（局)審核批準(zhǔn)，限在本省、自治區(qū)、直轄市轄區(qū)銷售、使用。如全國范圍內(nèi)銷售、使用、則須報送衛(wèi)生部審批該類藥材申報資料或視情況而定。

7．第一新藥中“中藥材新的藥用部位”所需申報資料視情況而定。

8．凡申請進(jìn)行臨床研究時報送的資料有改動者，在申請生產(chǎn)時均須重新補(bǔ)報。

9．申報資料應(yīng)由研制負(fù)責(zé)人簽名，研制單位蓋章，并各項(xiàng)研究工作的原始資料（注明試驗(yàn)日期、試驗(yàn)者)的保存地點(diǎn)和聯(lián)系人姓名。

10．臨床前和生產(chǎn)時報資料，均須按資料項(xiàng)目規(guī)定號碼編號。

四、新藥的保護(hù)及技術(shù)轉(zhuǎn)讓

新藥的研究需要投入較大的人力、物力和財(cái)力。研制單位開發(fā)新藥，一方面為人民群眾防病治病供了新的藥品，同時也要使其自身獲得相應(yīng)的收益。如果一個新藥一以批準(zhǔn)，其它生產(chǎn)廠家即不受任何約束地競相仿制,就會有損新藥開研制單位的經(jīng)濟(jì)利益，甚至?xí)�由于仿制品質(zhì)量不高而有損新藥及其開發(fā)單位的名譽(yù)。這種不合理的現(xiàn)象事實(shí)上會影響新藥開發(fā)的積極性。因此，為了保護(hù)科研，生產(chǎn)單位研制新藥的積極性和熱情，促進(jìn)新藥的發(fā)展，真正體現(xiàn)《藥品管理》所規(guī)定的“國家鼓勵研究、創(chuàng)制新藥”這一政策，就必須對新藥采取一定的保護(hù)措施。由于我國專利法目前對藥品本身尚未規(guī)定專利，僅新藥可以通過申請生產(chǎn)方法專利或外觀設(shè)計(jì)專利來實(shí)行部分保護(hù)，也就是說，新藥品種不能通過專利來尋求保護(hù)。這樣，就應(yīng)該有一定的行政手段來對新藥衽保護(hù)。衛(wèi)生部于1987年3月2日頒發(fā)了《關(guān)于新藥保護(hù)及技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》其具體內(nèi)容如下：

（一)新藥經(jīng)衛(wèi)生部審核批準(zhǔn)后，即發(fā)給研制單位“m.bhskgw.cn/jianyan/新藥證書”正本和副本，該副本可用于新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

（二)凡衛(wèi)生部批準(zhǔn)的新藥，其他單位如未得到原研制單位的技術(shù)轉(zhuǎn)讓，在以下時即內(nèi)不得移植生產(chǎn)：自頒發(fā)“新藥證書”之日起，第一類新藥八年（含試產(chǎn)期二年)；第二類新藥六年（含試產(chǎn)期二年)；第三類藥四年；第四類新藥三年。

（三)新藥在試產(chǎn)期間不得進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

（四)新藥研制單位在轉(zhuǎn)讓新藥時除與受主方簽訂合同外，須將“新藥證書”副本交給讓方。并有責(zé)任將全技術(shù)無保留地轉(zhuǎn)給受讓方，保證生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。

（五)新藥研制單位如要再次進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，每次必須向所在省、自治區(qū)、直轄廳（局)提出申請，經(jīng)審查后轉(zhuǎn)報衛(wèi)生部，由衛(wèi)生部審校同意后，可再發(fā)給，“新藥證書”副本。

（六)接受技術(shù)轉(zhuǎn)讓的單位必須持有“藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證”。在申請生產(chǎn)新藥時，按《新藥審批辦法》的程序辦理，除報送有關(guān)資料外，不必須附有技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同（影印件)及“新藥證書”副本，對于衛(wèi)生部已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)發(fā)給批準(zhǔn)文號的品種，尚須附有省級藥品生產(chǎn)主管部六的意見。

（七)接受技術(shù)轉(zhuǎn)讓的單位申請單位生產(chǎn)的新藥，如系國內(nèi)首次生產(chǎn)的品種，按《新藥審批辦法》第十四條辦理；如該新藥系衛(wèi)生部已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)并發(fā)給批準(zhǔn)文號的品種，則由省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳（局)審批，抄報衛(wèi)生部備案。凡批準(zhǔn)生產(chǎn)的品種，在發(fā)給批準(zhǔn)文號的同時，應(yīng)將申報時提供的“新藥證書”副本退生產(chǎn)單位保存。

（八)接受技術(shù)轉(zhuǎn)讓的單位無權(quán)再行技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

（九)凡兩個以上各自進(jìn)行新藥的單位同時或先后向衛(wèi)生行政部門提出同一新藥的申請，在該新藥尚未頒發(fā)“新藥證書”之前，衛(wèi)生部無可接受申請，符合條件者發(fā)給“新藥證書”。

（十)若干單位聯(lián)合研制并申請同一新藥，經(jīng)審核符合條件者，“新藥證書”發(fā)參加研制的單位并共同署名，但副本只發(fā)給負(fù)責(zé)單位。該新藥如要進(jìn)行轉(zhuǎn)讓，持有新藥證書副本的負(fù)責(zé)單位必須征得其他研制單位的同意。

（十一)研制單位取得新藥證書后，無特殊理由在二年內(nèi)既不生產(chǎn)亦不轉(zhuǎn)讓者，該新藥的保護(hù)期即自行失效。

（十二)新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓必須根據(jù)醫(yī)療的需要，合理布局。技術(shù)轉(zhuǎn)讓除執(zhí)行上規(guī)定外應(yīng)按照《國務(wù)院關(guān)于技術(shù)轉(zhuǎn)讓的暫行規(guī)定》辦理。

（十三)凡已在我國取得生產(chǎn)方法專利或外觀設(shè)計(jì)專利的藥品。按照《中華人民共各國專利法》執(zhí)行。

以上的具體實(shí)施日期是自《新藥審批辦法》執(zhí)行日起（即1985年11月1日)，由衛(wèi)生部審批并發(fā)給“新藥證書”的新藥均按以上規(guī)定辦理。

進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓，必須從國家大局出發(fā)，應(yīng)該根據(jù)市場需求，合理布局。而不應(yīng)僅僅以經(jīng)濟(jì)角度考慮，盲目轉(zhuǎn)讓，到處生產(chǎn)，影響國家藥生產(chǎn)規(guī)劃。

（高緒文)