由于基因突變導(dǎo)致酶活性降低或增高所引起的疾病稱為遺傳性酶�。╤ereditary enzymopathy)。遺傳性酶病與分子病的區(qū)別在于后者引起機(jī)體功能障礙是蛋白質(zhì)分子變異的直接后果；而前者則由于合成酶蛋白結(jié)構(gòu)異�；蛘{(diào)控系統(tǒng)突變后導(dǎo)致酶蛋白合成數(shù)量減少，通過(guò)酶的催化作用間接導(dǎo)致代謝紊亂所引起的機(jī)體功能障礙�；蛲蛔儗�(dǎo)致酶的遺傳變異可表現(xiàn)為酶活性降低、酶活性正常（同義突變或突變部位不影響酶活性中心)及酶活性增高。絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低引起的，僅少數(shù)表現(xiàn)為酶活性增高。
據(jù)估計(jì)，人類(lèi)的酶有10 000種左右，但目前已明確的酶僅200多種，只占酶總數(shù)的2%左右。遺傳方式以常染色體隱性遺傳為多見(jiàn)，常染色體顯性和X連鎖隱性遺傳者較少。雜合子所產(chǎn)生酶量往往等于正常純合子和突變基因純合子所含酶的半量，這種現(xiàn)象稱為基因的劑量效應(yīng)（gene dosage effect)。
一、酶活性降低引起的遺傳性酶病
1．酶活性降低的原因基因突變引起酶活性降低的可能原因包括：①結(jié)構(gòu)基因突變；其結(jié)果致使酶動(dòng)力學(xué)特性改變（表現(xiàn)為酶與底物親和力降低，與抑制物的親和力增高)和酶的穩(wěn)定性降低（表現(xiàn)為酶降解速率加快)；②調(diào)節(jié)基因突變：酶合成速率減慢；③影響翻譯后修飾和加工。
圖表-21 典型代謝途徑示意圖
S1：底物；S2、S3：中間產(chǎn)物； P：終產(chǎn)物；E1-2、E2-3：不同代謝環(huán)節(jié)的酶；
E3-P：形成終產(chǎn)物的酶；E6-7：旁路代謝的酶；S6、S7：
旁路代謝產(chǎn)物；---旁路代謝途徑；---反饋抑制
2，酶活性降低的發(fā)病機(jī)理 人類(lèi)體內(nèi)一般代射過(guò)程如圖4-21所示：代謝底物（S1)進(jìn)入細(xì)胞后，底物（S1)在一系列酶（E+1-2。E2-3，E3-P)催化下經(jīng)過(guò)一系列中間產(chǎn)物（S2、S3)，最后形成代謝終產(chǎn)物（P)，同時(shí)代謝產(chǎn)物（P)可對(duì)一定的酶（如E1-2酶)起反饋抑制作用。另外，在正常代謝過(guò)程中還可能存在代謝旁路（S2→S6→S7……)。當(dāng)控制酶蛋白合成的基因發(fā)生突變時(shí)，正常代謝受阻，可能通過(guò)不同發(fā)病環(huán)節(jié)引起不良后果。
�。�1)酶缺乏致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出引起的疾�。寒�(dāng)E2-3缺乏時(shí)，中間產(chǎn)物S2不能轉(zhuǎn)變?yōu)镾3，它在血和尿中的濃度增加，如果中間產(chǎn)物是無(wú)毒的，可由腎排出或通過(guò)其它方式降解，則不會(huì)嚴(yán)重危害人體。如尿黑酸尿平患者，因酪氨酸代謝中間產(chǎn)物（尿黑酸)堆積，可大量由尿排出，對(duì)人體無(wú)影響。但如果中間產(chǎn)物具有毒性，則將會(huì)引起癥狀。
半乳糖血癥可作為實(shí)例，半乳糖血癥（galactosemia)表現(xiàn)為嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，對(duì)乳類(lèi)不能耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力發(fā)育不全等癥狀。乳類(lèi)含有乳糖，它經(jīng)消化道乳糖酶分解產(chǎn)生葡萄糖及半乳糖，半乳糖通過(guò)一系列酶促反應(yīng)產(chǎn)生葡萄糖而被組織利用（圖4-22)。
圖4-22 半乳糖代謝途徑
（虛線表示年長(zhǎng)以后才發(fā)展起來(lái)的代償途徑)
①半乳糖激酶；②半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶；③半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構(gòu)酶；④磷酸葡萄糖變位酶；⑤-磷酸尿苷半乳糖（或葡萄糖)焦磷酸化酶；⑥醛糖還原酶
典型的半乳糖血癥患者由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶（galactose-1-phosphate uridy1 transferase,簡(jiǎn)稱轉(zhuǎn)移酶)缺乏（圖4-22②)，致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P)及半乳糖積聚在血中，部分隨尿排出。Gal-1-P在肝的積聚可引起肝功能損害，甚至肝硬化；在腦的積聚引起智力障礙；血中半乳糖升高可使葡萄糖釋出減少，出現(xiàn)低血糖癥。半乳糖在醛糖還原酶作用下產(chǎn)生半乳糖，能改變晶狀的滲透壓，使水分進(jìn)入，影響晶狀體代謝而致白內(nèi)障。
患者都是隱性純合子（gg)，雜合子表型正常，轉(zhuǎn)移酶活性約為50%，活性低于10%可出現(xiàn)典型癥狀。
另一類(lèi)半乳糖血癥為半乳糖激酶（galactokinase)缺乏所引起，癥狀較輕，主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障，血中半乳糖增高，但無(wú)肝及腦損害。
轉(zhuǎn)移酶基因（GALL)定位于9p13，半乳糖激酶基因（GALK)定位于17q21-q22。兩病均為常染色體隱性遺傳。
（2)酶缺乏致代謝底物堆積引起的疾�。寒�(dāng)一系列生化反應(yīng)可逆時(shí)，一處的阻斷常導(dǎo)致代謝底物（S1)貯積。貯積的物質(zhì)如果溶解度高，則在血和尿中濃度增高；若溶解度低時(shí)，則在組織中貯積引起疾病。
糖原貯積癥（glycogen storage liseaee,GSD)是一組由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有12種類(lèi)型。糖原貯積癥主要累及肝或肌肉，但有的也可伴有心、腎和神經(jīng)系統(tǒng)的損害。不同類(lèi)型之間其嚴(yán)重性和預(yù)后都不全相同。例如，von Girke�。á裥�)癥狀非常嚴(yán)重，而Hers�。á鲂�)較輕。此類(lèi)疾病發(fā)病機(jī)理可用von Gierke病為例說(shuō)明。本病是由于肝內(nèi)葡萄糖6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase,G6Pase)缺乏引起。肝糖原在一系列酶的作用下生成葡萄糖，這個(gè)反應(yīng)的各個(gè)步驟都是可逆的，其主要步驟如下：
患者由于G6Pase缺乏，所以G6P不能轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟枪┙M織利用，通過(guò)可逆反應(yīng)而合成過(guò)多的肝糖原，引起患兒肝腫大。當(dāng)不進(jìn)食時(shí)極易發(fā)生低血糖。由于動(dòng)用脂肪可以出現(xiàn)酮血癥。G6P通過(guò)無(wú)氧酵解，生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，發(fā)育不良，消瘦，身體矮小，常有出血傾向。肝活檢見(jiàn)糖原含量增加。
本病呈染色體隱性遺傳。患者G6P酶完全缺乏，多數(shù)患者父母表型正常，但G6P酶活性為中間值。同胞中可出現(xiàn)患者。
（3)酶缺乏致代謝終產(chǎn)物缺乏引起的疾�。哼@是一類(lèi)由E2-3酶缺乏，致所有產(chǎn)物(包括終產(chǎn)物P)缺乏引起的疾病.白化病就是實(shí)例.白化病(albinism)分全身型及局部型.全身型常見(jiàn),患者皮膚呈白色,毛發(fā)銀白或淡黃色,虹膜及瞳孔呈淡紅色,視網(wǎng)膜無(wú)色素,羞明,眼球震顫等,本病發(fā)病率約1/10000-1/20 000,呈常染色體隱性遺傳.
正常人黑色素由黑素細(xì)胞合成,這些細(xì)胞中有特殊的細(xì)胞器-黑素小體(melanosome),其中有含銅的酚氧化酶,即酪氨酸酶(tyrosinase),它可將酪氨酸轉(zhuǎn)變成黑色素(圖4-23).白化病人有黑素細(xì)胞,但酪氨酸酶缺乏,使黑色素不能形成,病人因缺黑色素而白化.白化病存在遺傳異質(zhì)性.已知白化病至少有7種不同類(lèi)型.酪氨酸酶基因(TYR)定位于11q14-q22.
屬于此類(lèi)的例子尚有遺傳性甲狀腺腫,它是由于偶聯(lián)酶、脫碘酶或碘過(guò)氧化酶缺乏導(dǎo)致甲狀腺素生成減少引起的,患者身材矮小,智力低下,面貌丑陋.
(4)酶缺乏致旁路產(chǎn)物增多引起的疾病:當(dāng)酶的缺乏導(dǎo)致主要代謝途徑受阻斷時(shí),過(guò)量的前體物S2通過(guò)另一旁路代謝引起某些副產(chǎn)物的堆積.如果增多的旁路產(chǎn)物是無(wú)毒的,則可排出體外不致危害人體,但如果旁路產(chǎn)物或其分解產(chǎn)物有毒,則可危害機(jī)體引起疾病.
圖4－23 苯現(xiàn)氨酸代謝及有關(guān)的遺傳性酶病的發(fā)病機(jī)理
苯酮尿癥（phenylketouria,PKU)可作為實(shí)例。本病以智能發(fā)育不全為主要特征，呈常染色體隱性遺傳，群體發(fā)病率約1／16000，由苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase,PAH)遺傳性缺乏引起�，F(xiàn)已知苯丙氨酸羥化酶基因定位于12q24.1,此基因全長(zhǎng)約90kb，含13個(gè)外顯子，在中國(guó)人中已發(fā)現(xiàn)10余種點(diǎn)突變，這是造成酶活性缺乏的原因。
典型PKU患兒出生時(shí)，外貌正常，約至3－4個(gè)月時(shí)，漸出現(xiàn)智能發(fā)育不全，患兒步伐小，姿似猿猴，肌張力增高，易激動(dòng)，甚至驚厥，90％以上患者毛發(fā)發(fā)黃，膚白，甚至虹膜呈黃色（白種人呈藍(lán)色)。此外，患兒尿和汗有一種特殊的腐臭。
正常人苯丙氨酸在體內(nèi)主要通過(guò)PAH的作用轉(zhuǎn)變成為酪氨酸，繼而生成黑色素（圖4－23)。PAH主要存在于肝中，它的作用需要輔因子四氫生物蝶啶（BH4)，如果PAH缺乏（活性＜1／10)可阻斷苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸，即產(chǎn)生典型的苯酮尿癥。酶活性部分缺乏，可導(dǎo)致輕度高苯丙氨酸血癥（hyperphenylalaninemia)。
典型PKU患者，由于肝內(nèi)PAH幾乎完全缺如，致血清苯丙氨酸增高（正常人1－3mg%,患者可達(dá)50-100mg%)。過(guò)多的苯丙氨酸通過(guò)轉(zhuǎn)氨酶作用生成苯丙酮酸，再經(jīng)氧化．脫羧產(chǎn)生苯乳酸．苯乙酸等異常產(chǎn)物，由尿和汗液排出，致患兒的尿和汗呈特殊的腐臭�？赡苡捎谂月樊a(chǎn)物抑制了腦組織內(nèi)L－谷氨酸羧酶，使谷氨酸脫羧基生成γ－氨基丁酸減少，而后者對(duì)腦細(xì)胞的發(fā)育及功能起重要作用。也有人認(rèn)為苯現(xiàn)氨酸和旁路產(chǎn)物可影響5－羥色胺的生成，而影響腦功能。由于正常產(chǎn)物酪氨酸是黑色素前體，所以酪酸不足加之旁路產(chǎn)物可以抑制酷氨酸酶，使患者皮膚毛發(fā)及眼血管膜色素減少，因而色澤都較淺。
（5)酶缺乏致反饋抑制減弱引起的疾�。河行┐x過(guò)程中，某些代謝產(chǎn)物對(duì)整個(gè)反應(yīng)過(guò)程具有反饋調(diào)節(jié)作用。因此，某種酶的遺傳性缺陷，使該代謝產(chǎn)物減少，致反饋調(diào)節(jié)功能失調(diào)。自毀容貌綜合征可作為實(shí)例。處毀容貌綜合征亦稱Lesch-Nyhan綜合征（Lesch-Nyhan syndrome,LNS),是由于遺傳性次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transferase,HGPRT)缺乏所引起。本病的特征是智力發(fā)育不全、舞蹈樣動(dòng)作和強(qiáng)迫性自殘行為，并伴有高尿酸血癥、尿酸尿、血尿、尿道結(jié)石和痛風(fēng)�；颊呖苫钪�20余歲，多死于感染和腎功能衰竭。
LNS呈X連鎖隱性遺傳，患者均為男性（半合子)�，F(xiàn)知HGPRT定位于Xp26-q27.2，其發(fā)病率約為1／380000。
正常時(shí)，HGPRT的功能是將次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S苷酸（（（即IMP，肌苷酸)，將鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)為鳥(niǎo)苷酸（GMP)，鳥(niǎo)苷酸及腺苷酸可以反饋抑制磷酸核糖焦磷酸（PRRR)合成1－氨基－5－磷酸核糖，從而控制IMP的自發(fā)合成速度（圖4－24)。這一過(guò)程，HGPRT的催化起到反饋抑制作用。當(dāng)HGPRT缺乏時(shí)，這一反饋抑制作用減弱或消失，IMP和GMP生成量大為減少，嘌呤合成速度就大大增快，致使患者體液內(nèi)的尿酸濃度增高，出現(xiàn)高尿酸血癥和尿酸尿。經(jīng)典型患者無(wú)HGPRT活性。酶僅部分缺乏時(shí)，患者往往出現(xiàn)痛風(fēng)而無(wú)LNS癥狀。
圖4－24 HGPRT缺乏導(dǎo)致Lesch-Nyhan綜合征
5－PR－1－amine:-1氨基－5－磷酸核糖；
PRPP－Sym：磷酸核糖焦磷酸全盛酶；
虛線：反饋抑制
�。�6)維生素依賴性遺傳病：這是由于基因突變改變了某種酶蛋白，使之與輔酶的相互作用受到損害引起該酶活性降低。這類(lèi)輔酶多數(shù)為維生素，故稱為維生素反應(yīng)性遺傳�。╲itam-in-responsive hereditary disorders)。例如，在體內(nèi)，吡多醇－5－磷酸（PLP)是維生素B6的活性形式，它是多種酶蛋白的一種輔酶，因此，某些酶蛋白基因的突變能引起多種遺傳性代謝病（圖4－25)。例如谷氨酸脫羧酶基因的突變致使酶蛋白和PLP的相互作用受損，將導(dǎo)致γ－氨基丁酸缺乏和痙攣。胱硫醚合成酶基因突變使酶蛋白與PLP的結(jié)合部位發(fā)生改變而導(dǎo)致胱硫醚尿癥。胱硫醚合成酶的缺乏可導(dǎo)致同型胱氨酸尿癥。
圖4－25 吡多醇－5－磷酸（PLP)作為多種酶的輔酶形式示意圖
（7)多種酶缺陷引起的疾�。河行┻z傳性代謝缺陷，在某一患者不只一種酶缺陷。例如先天性蔗糖不耐受癥（congenital sucrose intolerance)，患者其異麥芽糖酶和蔗糖酶都缺乏，而楓糖尿癥（maple syrup urine disease)病人體內(nèi)則同時(shí)缺乏纈氨酸脫羧酶．亮氨酸脫羧酥酶和異亮氨酸脫羧酶。這種現(xiàn)象可作如下解釋?zhuān)孩儆腥毕莸膸追N酶均有一條共用的多肽鏈，當(dāng)編碼這條多肽鏈的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變時(shí)，就會(huì)使凡含有這條共同多肽鏈的各種酶蛋白結(jié)構(gòu)改變而失活；②由于一個(gè)酶，致使由這種催化生成的代謝物缺乏，因此由它誘導(dǎo)的各種酶也相應(yīng)缺乏；③由于一個(gè)調(diào)控基因發(fā)生突變，關(guān)閉了鄰近幾個(gè)結(jié)構(gòu)基因，使這些結(jié)構(gòu)基因控制的酶不能產(chǎn)生。
二．酶活性增高引起的遺傳性酶病
基因突變可使個(gè)別酶活性增高，其代謝產(chǎn)物增多從而可引起疾病。例如有一類(lèi)痛風(fēng)（gout)是由于患者體內(nèi)的磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribodsyl pyrophosphate synthetase,PRPP-syn)結(jié)構(gòu)變異，酶活性可升高3倍，致使磷酸核糖焦磷酸（PRPP)的生成大大加快（圖4－24)，結(jié)果由PRPP分解的終產(chǎn)物尿酸在體內(nèi)大量增加，并從尿中排出，由于尿酸的溶解度低，過(guò)多的尿酸鹽在結(jié)締組織中沉積，出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，久后造成關(guān)節(jié)變形，大量尿酸在尿中沉積，可形成尿路結(jié)石。
目前已知PRPP－syn活性增高有三種情況：①酶分子合成正常，但每分子酶的活性增高2－3倍；②PRPP－syn與底物5’－磷酸核酮的親和力增高；③酶與抑制物的親和力降低。本病呈常染色體顯性遺傳。PRPP－syn酶基因定位于Xq22-q26.
酶活性過(guò)高導(dǎo)致產(chǎn)物過(guò)多引起的一類(lèi)疾病稱為生產(chǎn)過(guò)剩�。╫ver-production disease)。
