一、肝臟生物轉(zhuǎn)化的概述
生物轉(zhuǎn)化的定義 機(jī)體將一些內(nèi)源性或外源性非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變，增加其極性(或水溶性)，使其易隨膽汁或尿液排出，這種體內(nèi)變化過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。
日常生活中，許多非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)由體內(nèi)外進(jìn)入肝臟。這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)椐其來源可分為：(1)內(nèi)源性物質(zhì)：系體內(nèi)代謝中產(chǎn)生的各種生物活性物質(zhì)如激素、神經(jīng)遞質(zhì)等及有毒的代謝產(chǎn)物如氨、膽紅素等。(2)外源性物質(zhì)：系由外界進(jìn)入體內(nèi)的各種異物，如藥品、食品添加劑、色素及其它化學(xué)物質(zhì)等。這些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)既不能作為構(gòu)成組織細(xì)胞的原料，又不能供應(yīng)能量，機(jī)體只能將它們直接排出體外，或先將它們進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，一方面增加其極性或水溶性，使其易隨尿或膽汁排出，另一方面也會(huì)改變其毒性或藥物的作用。
一般情況下，非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其生物活性或毒性均降低甚至消失，所以曾將此種作用稱為生理解毒(physiological detoxification)。但有些物質(zhì)經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化后其毒性反而增強(qiáng)，許多致癌物質(zhì)通過代謝轉(zhuǎn)化才顯示出致癌作用，如3，4-苯并芘的致癌。因而不能將肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用一概稱為“解毒作用”。
肝臟是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細(xì)胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在有關(guān)生物轉(zhuǎn)化的酶類。其它組織如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進(jìn)行一定的生物轉(zhuǎn)化，但以肝臟最為重要，其生物轉(zhuǎn)化功能最強(qiáng)。
二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型
肝臟內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)主要可分為氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)與結(jié)合(conjugation)等四種反應(yīng)類型。
(一)氧化反應(yīng)
1.微粒體氧化酶系
微粒體氧化酶系在生物轉(zhuǎn)化的氧化反應(yīng)中占有重要的地位。它是需細(xì)胞色素P450的氧化酶系，能直接激活分子氧，使一個(gè)氧原子加到作用物分子上，故稱加單氧酶系(monooxygenase)。由于在反應(yīng)中一個(gè)氧原子摻入到底物中，而一個(gè)氧原子使NADPH氧化而生成水，即一種氧分子發(fā)揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶(mixed function oxidase)。亦可稱為羥化酶。加單氧酶系的特異性較差，可催化多種有機(jī)物質(zhì)進(jìn)行不同類型的氧化反應(yīng)。
(1)加單氧酶系的組成
加單氧酶系由NADPH，NADPH細(xì)胞色素P450還原酶及細(xì)胞色素P450組成。NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶以FAD和FMN為輔基。二者比例為1：1。細(xì)胞色素P450是以鐵卟啉原IX為輔基的b族細(xì)胞色素，含有與氧和作用物結(jié)合的部位。
(2)加單氧酶系反應(yīng)過程
加單氧酶系催化總反應(yīng)式如下：
NADPH＋H＋＋O2＋RH→NADP＋＋H2O＋ROH
反應(yīng)中作用物氧化生成羥化物。細(xì)胞色素P450含單個(gè)血紅素輔基，只能接受一個(gè)電子，而NADPH是2個(gè)電子供體，NADPH－P450還原酶則既是2個(gè)電子受體又是1個(gè)電子的供體。正好溝通此電子傳遞鏈。作用物經(jīng)加單氧酶系氧化的步驟見圖11－2。
圖11－1 氧化與還原型FAD與FMN
圖11－2 加單氧酶系的反應(yīng)過程
(3)加單氧酶系的生理意義及作用特點(diǎn)
加單氧酶系的生理意義是參與藥物和毒物的轉(zhuǎn)化。經(jīng)羥化作用后可加強(qiáng)藥物或毒物的水溶性有利于排泄。如甲苯為常用化工原料，在肝臟經(jīng)加氧羥化生成對(duì)－甲酸，極性增強(qiáng)，易于排出體外。另外，維生素D3羥化為具有生物活性的25－(OH)D3。
加單氧酶系酶可誘導(dǎo)生成，如苯巴比妥類藥物可誘導(dǎo)加單氧酶的合成，長(zhǎng)期服用此類藥物的病人，對(duì)異戊巴比妥，氨基比林等多種藥物的轉(zhuǎn)化及耐受能力亦同時(shí)增強(qiáng)。
