四環(huán)素類(lèi)

　　四環(huán)素類(lèi)抗生素具有共同的基本母核（氫化駢四苯)，僅取代基有所不同。它們是兩性物質(zhì)，可與堿或酸結(jié)合成鹽，在堿性水溶液中易降解，在酸性水溶液中則較穩(wěn)定，故臨床一般用其鹽酸鹽。

　　四環(huán)素類(lèi)可分為天然品與半合成品兩類(lèi)。天然品有金霉素、土霉素、四環(huán)素和去甲金霉素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我國(guó)不生產(chǎn)。四環(huán)素和土霉素較常用。半合成品有多西環(huán)素和米諾環(huán)素，前者在我國(guó)較為常用。

　　四環(huán)素與土霉素

　　四環(huán)素（tetracycline)和土霉素（terramycin；氧四環(huán)素，oxytetracycline)，由于抗菌譜廣，口服有效，應(yīng)用方便，故曾長(zhǎng)期廣用于臨床。近年來(lái)由于耐藥菌株日益增多，療效不夠理想，且副作用較多，其臨床應(yīng)用已明顯減少。

　　【抗菌作用】抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性的肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及部分葡萄球菌、破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌等；對(duì)革蘭陰性細(xì)菌中的腦膜炎球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、巴氏桿菌屬、布氏桿菌等及某些厭氧菌（如擬桿菌、梭形桿菌、放線菌)都有效。此外，對(duì)肺炎支原體、立克次體、螺旋體、放線菌也有抑制作用，還能間接抑制阿米巴原蟲(chóng)。對(duì)綠膿桿菌、病毒與真菌無(wú)效。

　　四環(huán)素類(lèi)屬快速抑菌劑，在高濃度時(shí)也有殺菌作用。其抗菌機(jī)制主要為與細(xì)菌核蛋白體30S亞單位在A位特異性結(jié)合，阻止aa-tRNA在該位置上的聯(lián)結(jié)，從而阻止肽鏈延伸和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。其次四環(huán)素類(lèi)還可引起細(xì)胞膜通透性改變，使胞內(nèi)的核苷酸和其他重要成分外漏，從而抑制DNA復(fù)制。

　　細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類(lèi)的耐藥性在體外發(fā)展較慢，然本類(lèi)藥物之間有交叉耐藥性。大腸桿菌和其他腸桿菌科細(xì)菌的耐藥性主要通過(guò)耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)，并可傳遞、誘導(dǎo)其他敏感細(xì)菌轉(zhuǎn)成耐藥，帶耐藥質(zhì)粒細(xì)菌的細(xì)胞膜對(duì)四環(huán)素類(lèi)藥物攝入減少或泵出增加。

　　【體內(nèi)過(guò)程】口服易吸收，但不完全，四環(huán)素吸收較土霉素好，2～4小時(shí)血藥濃度可達(dá)高峰，t_1/2約為8.5小時(shí)，土霉素血藥濃度較低，t_1/2為9.6小時(shí)，由于四環(huán)素類(lèi)能與多價(jià)陽(yáng)離子如Mg²⁺、Ca²⁺、Al³⁺及Fe²⁺等起絡(luò)合作用，因而含這些離子的藥物和食物均可妨礙其吸收。飯后服鹽酸四環(huán)素較空腹服用時(shí)血藥濃度低50%左右；鐵劑可使四環(huán)素的吸收率下降約40%～90%，如需要兩藥合用，服藥時(shí)間應(yīng)相隔3小時(shí)。胃液中酸度高時(shí)，藥物溶解完全，吸收較好。此外，口服四環(huán)素與土霉素吸收量有一定限度。服藥量超過(guò)0.5g以上，血藥濃度并不隨劑量增加而提高，只增加糞便中的排泄量。

　　 吸收后廣泛分布于各組織中，并能沉積于骨及牙組織內(nèi)。它們與血漿蛋白結(jié)合率約為20%～30%，因此四環(huán)素容易滲入胸腔、腹腔、胎兒循環(huán)及乳汁中，但不易透過(guò)血腦屏障，腦脊液中的藥物濃度一般僅為血藥濃度的1/10。四環(huán)素、土霉素主要以原形經(jīng)腎小球過(guò)濾排出，故尿藥濃度較高，有利于治療尿路感染。土霉素口服排泄快，且較完全，排泄量可達(dá)60%～70%。四環(huán)素排泄量較少，約20%～30%。本類(lèi)藥物經(jīng)肝濃縮排入膽汁，形成肝腸循環(huán)。膽汁中藥物濃度為血藥濃度的10～20倍。

　　【臨床應(yīng)用】四環(huán)素類(lèi)臨床應(yīng)用范圍比較廣泛。對(duì)立克次體感染和斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病以及支原體引起的肺炎有良效，為首選藥物。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎桿菌所致的尿道、呼吸道與膽道感染，可用新四環(huán)素類(lèi)作次選藥。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.胃腸道反應(yīng)　本藥口服后直接刺激而引起惡心、嘔吐、上腹不適、腹脹、腹瀉等癥狀，尤以土霉素多見(jiàn)，與食物同服可以減輕。

　　2.二重感染　正常人的口腔、鼻咽、腸道等都有微生物寄生，菌群間維持平衡的共生狀態(tài)。廣譜抗生素長(zhǎng)期應(yīng)用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘機(jī)在體內(nèi)繁殖生長(zhǎng)，造成二重感染，又稱(chēng)菌群交替癥。多見(jiàn)于老幼和體質(zhì)衰弱、抵抗力低的患者。此外，合并應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、抗代謝或抗腫瘤藥物也更容易誘發(fā)二重感染。常見(jiàn)的二重感染有：①真菌病，致病菌以白色念珠菌最多見(jiàn)。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎、可用抗真菌藥治療。②葡萄球菌引起的假膜性腸炎，此時(shí)葡萄球菌產(chǎn)生強(qiáng)烈的外毒素，引起腸壁壞死，體液滲出、劇烈腹瀉、導(dǎo)致失水或休克等癥狀，有死亡危險(xiǎn)。此種情況必須停藥并口服萬(wàn)古霉素。

　　3.對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響　四環(huán)素類(lèi)能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)合。妊娠五個(gè)月以上的婦女服用這類(lèi)抗生素，可使出生的幼兒乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全并出現(xiàn)黃色沉積，引起畸形或生長(zhǎng)抑制。

　　4.其他　長(zhǎng)期大量口服或靜脈給予（每日超過(guò)1～2g)可造成嚴(yán)重肝臟損害。也能加劇原有的腎功能不全，影響氨基酸代謝而增加氮質(zhì)血癥。此外，四環(huán)素類(lèi)抗生素還可引起藥熱和皮疹等過(guò)敏反應(yīng)。

　　多西環(huán)素

　　多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素)是土霉素的脫氧物。易溶，遇光不穩(wěn)定。

　　【抗菌作用】抗菌譜和四環(huán)素相似。但抗菌作用強(qiáng)2～10倍，且對(duì)土霉素、四環(huán)素的耐藥金葡菌有效。

　　【體內(nèi)過(guò)程】脂溶性較大，因此口服吸收快而完全，分布于全身，腦脊液中濃度也較高。強(qiáng)力霉素的吸收不受食物的影響。藥物大部經(jīng)膽汁排入腸道又可再吸收，經(jīng)腎小管時(shí)也可再吸收，因此t_1/2長(zhǎng)達(dá)20小時(shí)，可維持有效血藥濃度24小時(shí)以上。一般細(xì)菌性感染每日服藥一次即可。藥物小部分從腎排泄。大部分以結(jié)合或絡(luò)合的無(wú)活性代謝產(chǎn)物由糞便排泄，故對(duì)腸道菌群無(wú)影響，腎功能不全時(shí)仍可使用。

　　【臨床應(yīng)用】同四環(huán)素，用于呼吸道感染如老年慢性氣管炎、肺炎、麻疹肺炎，也用于泌尿道感染及膽道感染等。對(duì)腎功能不良患者的腎外感染也可使用。對(duì)產(chǎn)腸毒素大腸桿菌所致的腹瀉也有效，但宜慎用。

　　【不良反應(yīng)】常見(jiàn)胃腸道刺激性反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、舌炎、口腔炎及肛門(mén)炎等，宜飯后服藥。皮疹及二重感染少見(jiàn)。在靜脈注射過(guò)程中可出現(xiàn)舌頭麻木及口內(nèi)特殊氣味，個(gè)別可有嘔吐。

　　【相互作用】多西環(huán)素與肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉等同服，可使其t_1/2縮短為7小時(shí)左右，并使血藥濃度降低而影響療效。

　　米諾環(huán)素

　　米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素)是長(zhǎng)效高效的半合成四環(huán)素，其抗菌譜和四環(huán)素相近，抗菌作用為四環(huán)素類(lèi)中最強(qiáng)，對(duì)四環(huán)素耐藥的金葡菌、鏈球菌和大腸桿菌對(duì)本品仍敏感。

　　口服吸收迅速，2～3小時(shí)后血藥濃度可達(dá)高峰，經(jīng)尿與糞排泄量為本類(lèi)藥中最低者，t_1/2約為13（10～20)小時(shí)。藥物在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存留于脂肪組織，給藥后10天尿中仍可測(cè)出。

　　臨床用于尿路、胃腸道、呼吸道感染、膿皮病、骨髓炎，眼耳鼻喉部感染等。此外對(duì)瘧疾也有一定效果。

　　不良反應(yīng)與其他四環(huán)類(lèi)基本相同，但能引起可逆性前庭反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、頭昏、眼花及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等，常在開(kāi)始服藥時(shí)出現(xiàn)，停藥后24～48小時(shí)可消失。