[細菌對抗菌藥物的耐藥性]
�。ㄒ�)細菌耐藥性的發(fā)生原理 細菌耐藥性的產生，主要由于其細胞質中帶有耐藥質粒所致。后者位于染色體外，具有自主復制的能力，一般由兩個主要部分組成，一為耐藥轉移因子，具復制、接合和轉移的功能，另一為含多種抗性基因的遺傳信息。質粒中介（mediated)的耐藥性多由滅活酶（鈍化酶、水解酶等)的產生使抗菌藥物失去活性，或由于細菌細胞壁、細胞膜等的改變使抗菌藥物無法透入。質粒中多種抗性基因的存在可使帶有的菌株對多種抗菌藥物耐藥。一種新抗菌藥物應用于臨床一定時期后，對之耐藥的菌株即會出現(xiàn)，主要因其質粒中已結合對該藥的抗性基因所致。
細菌也可通過染色體遺傳基因的突變而獲得耐藥性，此突變可自主發(fā)生，也可經(jīng)理化因素誘發(fā)。突變率大多極低，每106—3個細菌約可有一個細菌突變而轉呈耐藥。突變耐藥菌可經(jīng)染色體分裂將耐藥性傳給后一代，其發(fā)生與消失均和藥物接觸無關。染色體中介的耐藥性�？墒辜毦毎l(fā)生結構改變，致抗菌藥物不易滲入菌體內，或使抗菌藥物不能作用于靶位。
1．滅活酶的形成 各種μ—內酰胺酶（包括青霉素酶、頭孢菌素酶等)、乙酰轉移酶、磷酸轉移酶、腺嘌呤轉移酶等均屬于滅活酶。目前臨床上所分離的金葡萄大多屬青霉素酶產生菌，但該酶只能水解青霉素G、氨芐青霉素、羧芐青霉素等的μ—內酰胺環(huán)，而對異惡唑類青霉素、頭孢菌素類的μ—內酰胺環(huán)則基本無作用。革蘭陰性桿菌所產生的各種μ—內酰胺酶，大部分對舊一代青霉素和頭孢菌素類具破壞作用。氯霉素可為金葡菌、表皮葡萄球菌、D組鏈球菌、革蘭陰性桿菌等產生的乙酰轉移酶所滅活。氨基糖甙類可為乙酰轉移酶、磷酸轉移酶和核苷轉移酶所鈍化，改變或坡壞后的抗生素即不能再與細菌核糖體結合而失去活性。
2．細菌外膜透性的改變 細菌的細菌壁和細菌膜為天然屏障，使許多抗菌藥物無以進入而作用于靶位。革蘭陽性菌對多粘菌素類耐藥，主要因其難以通過堅厚的胞壁。氨基糖甙類不易透過腸球菌的胞壁，但當與阻礙胞壁合成的μ—內酰胺類合用時即易進入。革蘭陰性菌的磷脂或脂多糖一蛋白所形成的細胞膜，不利于很多抗菌藥物（包括青霉素G)的透入。醫(yī)學全.在線.網(wǎng).站.提供
由質粒中介的細菌細胞膜透性改變，使某些抗菌藥物如四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥、氨基糖甙類等難以進入耐藥菌的細胞內發(fā)揮抗菌作用。
3．其它作用勞動紀律位或核糖體中某些蛋白成分的變化、對抗菌藥物具拮抗作用的細菌代謝產物的增多也可使細菌產生耐藥性。
耐藥質粒的傳遞一般有轉導、轉化、接合和轉座四種形式。金葡菌間的耐藥傳遞主要通過噬菌體的轉導，腸道革蘭陰性桿菌間則主要通過細菌間的結合。轉座子系由DNA片斷形成的遺傳單位，見于質粒，轉座子可自—DNA遺傳座位轉移至另一遺傳座位。轉座子插入部位缺少特異性�？刹迦霃椭谱拥亩鄠�部位，故耐藥性散播極為迅速。
無論耐藥性的發(fā)生原理為質�；蛉旧w中介，耐藥性的獲得一般只發(fā)生于少數(shù)細菌中，此少數(shù)細菌熱難與占壓倒優(yōu)勢的敏感菌競爭，故其危害不大。只有當敏感菌因經(jīng)抗菌藥物的治療選擇而遭到抑制或殺滅后，耐藥菌才大量繁殖而成為優(yōu)勢菌，并導致各種感染的發(fā)生。因此可以認為細菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應用，特別是無指征濫用的后果。
�。ǘ�)細菌耐藥性的變遷金葡菌幾對每一抗菌藥物均會產生耐藥性，近年來醫(yī)院分離的金葡菌對青霉素G耐藥者約占85%以上。對第一代、二代頭孢菌素和異惡唑青霉素類仍相當敏感，敏感率一般在85%以上。金葡菌對四環(huán)素耐藥者已接近90%，對氯霉素、紅霉素耐藥者亦占相當比例。金葡菌耐慶大霉素者近年已有所增多。
綠膿桿菌對四環(huán)素類、氯霉素、卡那霉素、氨芐青霉素和一、二代頭孢菌素基本均耐藥，對慶大霉素的耐藥率有上升趨勢，新一代頭孢菌素、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素、含氟喹諾酮類等則有較強的抗菌活性。
腸桿菌科細菌中，大腸桿菌對抗生素的敏感性的菌株間有很大差異，因此藥敏試驗顯得特別重要：對氨芐青霉素和羧芐青霉素的耐藥率在40%以上，對氯霉素、四環(huán)素耐藥者相當多，因此以上抗生素均不宜作為治療的首選藥物。對第一代頭孢菌素耐藥者亦非少見，對氮卓脒青霉素和第二、三代頭孢菌素則大多敏感。肺炎肝菌對氨芐青霉素、羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素等均不甚敏感，對慶大霉素和多粘菌素耐藥率亦高，對于胺卡那霉素、氮卓脒青霉素、第二、三代頭孢菌素和含氟喹諾酮類則較敏感。產氣桿菌、枸櫞酸桿菌等對常用抗生素大多耐藥，對慶大霉素的耐藥率亦達50-70%。但對丁胺卡那霉素則多數(shù)敏感。吲哚陽性變形桿菌對常用抗生素大多耐藥，但對妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素、氧哌嗪青霉素、第二、三代頭孢菌素和喹諾酮類則較敏感。痢疾桿菌在國內大城市中對四環(huán)素和氯霉素耐藥者日多，70年代已高達90%以上，對SMZ-TMP和喹諾酮類則較敏感，近年來對氯霉素等多種耐藥傷寒桿菌菌株已屢有報告，對氟哌酸等則頗敏感。
硝酸鹽陰性桿菌、產堿桿菌等對常用抗生素大多耐藥，對慶大霉素的耐藥率亦達50～70%，但對丁胺卡那霉素則多數(shù)敏感。
較少產生耐藥性的μ—溶血性鏈球菌和肺炎球菌近年來也出現(xiàn)了耐藥菌株。腸球菌除對國內首創(chuàng)的頭孢硫脒相當敏感外，對其它頭孢菌素類基本耐藥；對氨芐青霉素、青霉素G、紅霉素等比較敏感，但新近分離得的菌株較過去離者的耐藥程度已有增高。
（三)細菌耐藥性的防治
1．嚴格控制抗菌藥物的應用，必須嚴格掌握抗菌藥的適應癥，避免濫用。
2．在醫(yī)院內嚴格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌如金葡菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌等引起交叉感染。
3．新抗菌藥物的繼續(xù)尋找和滅活酶拮抗劑的研究為解決細菌耐藥性的重要措施之一。
細菌耐藥性一旦產生并非穩(wěn)固不變，在停用有關藥物一段時間后，敏感性又可逐漸恢復。根據(jù)細菌耐藥動態(tài)和發(fā)展趨勢，有計劃地將抗菌藥物分批、分期地交替使用，可能是一項具重要意義的措施。
[抗菌藥物的應用原則]
�。ㄒ�)病毒性疾病不宜用抗菌藥物 咽峽炎、上呼吸道感染等大部分為病毒所引起，因此除確定為細菌性感染或繼發(fā)細菌感染者外，殊少有采用抗菌藥物的指征。
�。ǘ�)發(fā)熱原因不明者不宜用抗菌藥物（除病情嚴重者外)
�。ㄈ�)皮膚、粘膜等局部應用抗菌藥物應盡量避免 除主要供局部應用者（如新霉素等)外，局部應用盡量避免，以防發(fā)生過敏反應和導致耐藥菌的產生。
（四)抗菌藥物的預防應用嚴加控制 預防應用抗菌藥物仨計約總用量的30-40%，而有明確指征者僅限于少數(shù)情況，如選用適宜的抗菌藥物以防止風濕熱復發(fā)、和感染性心內膜炎于拔牙、扁桃體截除、導尿等過程中發(fā)生；以及防止流腦、燒傷后敗血癥、新生兒眼炎、外傷或創(chuàng)傷后氣性壞疽、結腸手術后脆弱類桿菌、大腸桿菌等感染。但如用抗菌藥物預防昏迷、休克等患者的肺部并發(fā)癥和清潔手術的術后感染，則往往徙勞無益。
�。ㄎ�)要及早確立病原學診斷確立正確診斷為合理選用抗菌藥的先決條件。應盡一切努力分離出致病菌，分離和鑒定病原菌后必須作細菌藥物敏感度（藥敏)測定，有條件者宜同時測定聯(lián)合藥敏（對免疫缺隱者并發(fā)感染時尤有重要意義)；并保留細菌標本，以供作血清殺菌試驗（有助于判斷療效和預后)之用。
�。�)應按患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)而合理用藥新生兒體內酶系發(fā)育不作全、血漿蛋白結合藥物的能力較弱和腎小球濾過率較低，故按體重應用抗菌藥物后，其血藥、特別是游離部分的濃度比年長兒和成人為高，血半衰期也較長，老年人中血漿蛋白減少是普遍現(xiàn)象，腎功能也因年齡增長而日益減退，致用同量抗菌藥物后血藥濃度較青壯年為高，血半衰期也見延長。因此，新生兒和老年人應用抗菌藥物時應根據(jù)腎功能情況而予調整，用量以偏小為宜，如能定期監(jiān)測血中峰、谷濃度則更為妥當。孕婦肝臟易遭受藥物的損傷，宜避免采用四環(huán)素類和紅霉素月桂酸鹽（即無味紅霉素)。氨基糖甙類可進入胎兒循環(huán)中，孕婦應用后有損及胎兒耳蝸的可能，故應慎用或避免使用。
肝功能減退或肝病患者慎用或避免使用四環(huán)素、氯霉素、紅霉素月桂酸鹽、利福霉素類、兩性霉素B等。腎功能減退時氯霉素、羧芐青霉素、兩性霉素B等宜慎用或減量、四環(huán)素、萬古霉素、磺胺藥、頭孢噻啶不宜應用。氨基糖甙類、多數(shù)頭孢菌素類、部分青霉素類等在腎功能減退時的劑量應適當減少或給藥間隔時間延長；給藥方案應盡量做到個體化，最好能多次測定血峰、谷濃度，此對氨基糖甙類抗生素尤為重要。老年患者宜慎用氨基糖甙類。
免疫缺陷者、如粒細胞減少的白血癥患者，發(fā)生細菌感染時，約2/3為革蘭陰性桿菌所引起，其中半數(shù)為對多種抗菌藥物耐藥的綠膿桿菌、肺市桿菌等，宜按藥敏試驗采用殺菌劑，如青霉素類與氨基糖甙類或頭孢菌素類的聯(lián)合，一般二聯(lián)即可。
�。ㄆ�)各種抗菌藥物的合理選用 必須嚴格掌握各種抗菌藥物的適應證。此外，尚須結合感染輕重、患者一般情況、藥代動力學、藥物副作用、細菌產生耐藥性的可能性、藥物價格及其供應情況等選擇適當?shù)目咕幬�。�?lián)合用藥更需有明確的指征。
1．青霉素類的適應證：青霉素G雖是第一個發(fā)現(xiàn)的抗生素，但至今仍是很多感染的首選藥物，如致病菌對之敏感，則極大多數(shù)μ—內酰胺類（青霉素類和頭孢菌素類)，包括新發(fā)現(xiàn)的品種在內，均難與其抗菌活性相匹敵。青霉素G的主要適應證為溶血性鏈球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌等感染；草綠色鏈球菌和腸球菌所致心內膜炎（常與氨基糖甙類聯(lián)合應用)；以及氣性壞疽、厭氧菌感染、炭疽、梅毒、淋病等。對磺胺藥耐藥的流腦病例，或暴發(fā)型流腦患者因休克或腎功能損害不宜用磺胺藥時，均可采用或改用青霉素G。耐青霉素酶的半合成青霉素如異惡唑類青霉素等的主要適應證為耐青霉素G金葡菌所致的各種感染。國內生產的廣譜半合成青霉素有氨芐青霉素、羧氨芐青霉素、羧芐青霉素、呋芐青霉素、氧哌嗪青霉素等。氨芐青霉素的主要適應證為流感桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、腸球菌及敏感革蘭陰性桿菌所致的各種感染。羧氨芐青霉素的適應證同氨芐青霉素，口服吸收較氨芐青霉素為佳，殺菌活性亦較強，應用于慢性支氣管炎急性發(fā)作�？色@良好效果，與μ—內酰胺酶抑制劑、棒酸（clavulanic acid)合用，療效尤佳。羧芐青霉素的主要適應證為綠膿桿菌及變形桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、套氧菌等所臻的各種感染。每日用量較大為其主要缺點。呋芐青霉素國內首先用于臨床，其主要適應證為綠膿桿菌感染，也可用于大腸桿菌、變形桿菌等感染。氧哌嗪青霉素為新一代廣譜青霉素，其主要適應證同羧芐青霉素，其抗綠膿桿菌活性較羧芐青霉素為強，而與呋芐青霉素相似；此外，本品尚可用于大腸桿菌，變形桿菌、肺炎桿菌、產氣桿菌等感染。氮卓脒青霉素的主要適應證為腸桿菌科，尤其是大腸桿菌所致的各種感染，其活性較氨芐青霉素為強；綠膿桿菌對本品耐藥；對革蘭陽性菌基本無抗菌作用。
2．頭孢菌素類的適應證：國內臨床應用的頭孢菌素屬舊一代的有頭孢噻吩（ce phalothin)頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢環(huán)已烯(cephradine)、頭孢唑啉(cefazolin)及我國首創(chuàng)的頭孢硫脒(cefoxitin)。第三代有頭孢氨噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、羥羧酰胺菌素(moxalaxtam)、頭孢三嗪(ceftriaxone)，頭孢他定(頭孢噻甲羧肟，ceftazidinme)等。舊的頭孢菌素對革蘭陽性菌的作用較強，但對革蘭陰性菌的活性則遠不如新的。關孢硫脒為頭孢菌素中唯一對腸球菌具較強活性者。新的頭孢菌素具有更廣的抗菌譜，對頭孢菌素酶有較強的穩(wěn)定性，但對革蘭陽性菌的活性則不及舊的。第三代頭孢菌素對腸桿菌科細菌、綠膿桿菌等的抗菌作用尤強，并有一定量滲入炎癥腦脊液中，對腎臟基本無毒性；適用于革蘭陰性桿菌所致之中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、敗血癥、骨髓炎、醫(yī)源性肺炎等。
3．氨基糖甙類的適應癥：國內供全身應用的氨基糖甙類有鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素和丁胺卡那霉素等。鏈霉素的主要適應證為結核病、鼠、兔熱病、草綠色鏈球菌或腸球菌所臻的心內膜炎（與青霉素G等合用)、布氏桿菌病（與四環(huán)素等合用)等。慶大霉素、妥布霉素和丁胺卡那霉素為治療革蘭陰性菌感染療效較好的藥物，一般先用前二者，丁胺卡那霉素宜保留供耐藥菌感染者用。慶大霉素的主要適應癥為大腸桿菌、肺炎桿菌、產氣桿菌、變形桿菌、沙雷菌、綠膿桿菌等及耐青霉素G金葡菌所致各種感染。卡那霉素的抗菌活性不如慶大霉素或妥布霉素，對綠膿桿菌無作用，應用治療劑量時毒性反應較多，現(xiàn)已較少應用。新霉素現(xiàn)僅供口服及局部應用。
4．四環(huán)素的適應癥：由于耐藥菌株的逐年增長，應用范圍已限于立克次體病、布氏桿菌病、支原體肺炎、衣原體感染、軍團病、霍亂，以及少數(shù)敏感菌株所臻的各種感染。
5．氯霉素的適應癥：主要適應癥為傷寒、副傷寒、立克次體病、厭氧菌感染以及敏感菌所臻的腦膜炎。
6．大環(huán)內酯類的適應證：國內生產的大環(huán)內酯類有紅霉素、乙酰螺旋霉素和麥迪霉素，三者均可口服，紅霉素乳糖醛酸鹽并可供靜脈滴注。紅霉素：主要適應癥為革蘭陽性菌，如金葡菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌等所致的各種感染，以及支原體肺炎、軍團病、衣原體感染、L型細菌感染、彎曲菌腸炎、白喉帶菌者等。
7．林可霉素（包括林可霉素和氯林可霉素)的適應癥：主要為革蘭陽性球菌所致的各種感染，對金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及各種厭氧菌感染尤有應指征。在應用過程中應密切注意患者有無腹瀉及其大便性狀。
8．利福霉素類的適應證：主要為結核病和金葡菌感染。也可用于其他革蘭陽性菌和厭氧菌感染。由于致病菌對之易產生耐藥性，故需與其他抗菌藥物合作。
9．多粘菌素的適應癥：主要為除變形桿菌外的各種革蘭陰性桿菌感染。因其毒性較強，處理上述感染時宜先采用氨基糖甙類。
10．磺胺藥的適應癥：國內生產的磺胺藥有廿多種，而應用較廣者SD、SMZ等�；前匪幣cTMP合用時抗菌活性增強，抗菌范圍也見增廣。常用者為SMZ—TMP和SD—TMP。磺胺藥及其復方的主要適應癥為流腦、菌痢、傷寒、布氏桿菌病、奴卡菌病、鼠疫等（常用其他抗菌藥物合用)以及敏感微生物（溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡菌、大腸桿菌、變形桿菌、流感桿菌、耐氯喹瘧原蟲、卡氏肺孢子蟲等)所致的各種感染。
11．喹諾酮類的適應癥：吡哌酸的主要適應癥為尿路感染和腸道感染。第三代（含氟)喹諾酮亦稱氟喹諾酮有氟哌酸（norfloxacin)氟啶酸(enofloxcin)、氟嗪酸(efloxacin)、丙氟哌酸(ciprofloxacin)、甲氟哌酸(pelfloxacin)等，具抗菌譜廣，對革蘭陽性菌(包括耐甲氧苯青霉素金葡菌MRSA)和革蘭陰性菌（包括腸桿菌科、綠膿桿菌、軍團菌、流感桿菌、淋球菌等)均有良好抗菌活性等特點，某些品種對肺炎支原體、衣原體、結核桿菌、厭氧菌等亦有抑制作用。適用于呼吸道、尿路、腸道及皮膚軟組織感染，前列腺炎，革蘭陰性菌所致之骨髓炎，膽道感染，婦科感染，性傳播疾病等，尤適用于忌用μ—內酰胺類或氨基糖甙類抗生素的患者。
12．其他：萬古霉素的主要適應癥為金葡菌、腸球菌等所致的心內膜炎和敗血癥，本品口服對難辨梭狀芽胞桿菌所致的偽膜性腸炎有效。磷霉素的主要適應癥為金葡菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌、綠膿桿菌等所致的各種感染，由于其毒性低，故可采用較大劑量靜注。多烯類抗生素中，國內常用者有兩性霉素B和制霉菌素兩種，前者主要作靜脈滴注，后者僅供口服或局部應用。兩性霉素B是治療深部真菌病的最有效藥物（次選為5—氟胞嘧啶和酮康唑)，但其毒性大和療程長為主要缺點。
�。ò�)應選用適當?shù)慕o藥方案、劑量和療程各種給藥途徑各有其優(yōu)點和應用指征。靜脈給藥不宜用于輕、中度感染。一日量一般宜分2～4次平均給與，即每6～12小時給藥一次。劑量過小過大均不相宜，過小起不了治療作用，反可促使細菌耐藥性的產生；過大易導致更多副作用，其突出例子為青霉素類，不僅浪費嚴重，且可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應、電解質平衡失調等。
抗菌藥物一般宜繼續(xù)應用至體溫達正常、癥狀消退后72～98小時，但敗血癥、感染性心內膜炎、骨髓炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布氏桿菌病、溶血性鏈球菌咽峽炎，結核病等不在此例。如臨床療效不著，急性感染在48～72小時后應考慮改藥或調整用量。
