白血病教案
授課對(duì)象 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)
授課內(nèi)容 第六篇 血液系統(tǒng)疾病 第九章 白血病
授課時(shí)數(shù) 3學(xué)時(shí)
一、目的要求
（一) 詳細(xì)講解：本病的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)。
（二) 重點(diǎn)講解：白血病治療原則和方法。
（三) 一般介紹：白血病病因、發(fā)病機(jī)理、分類、預(yù)后。診斷依據(jù)。
二、教學(xué)重點(diǎn)
白血病治療原則和方法。臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)。
三、教學(xué)難點(diǎn)
白血病的發(fā)病機(jī)理和分類。
四、教學(xué)方法
（一) 利用白血病CAI 軟件進(jìn)行講授。
（二) 利用掛圖或CAI 顯示白血病的骨髓象。
（三) 結(jié)合白血病典型病案進(jìn)行討論。
五、教具
CAI 軟件及掛圖、 CAI 設(shè)備各一套、激光筆一支。
六、教學(xué)內(nèi)容和步驟及時(shí)間分配 （ 150 分鐘)
概述： 10
病因和發(fā)病機(jī)理： 15
FAB分類： 15
免疫分型及MIC 分型： 5
臨床表現(xiàn)： 35
實(shí)驗(yàn)室檢查： 15
診斷： 3
鑒別診斷： 5
白血病治療措施： 30
預(yù)后： 2
慢性白血�。� 15
七、板書提綱
第九章 白血病
第一節(jié)：概述
病例1：女性，34歲。主訴：發(fā)熱，皮膚淤斑20余天�，F(xiàn)病史: 20天前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，伴有雙下肢淤斑,頭昏,乏力。經(jīng)過5天的青霉素等藥物治療，癥狀無(wú)緩解。查體：皮膚、粘膜蒼白，周身散在片狀淤斑.，頸部淋巴結(jié)腫大，胸骨有壓痛，雙肺底可聞及啰音，肝肋下3cm，脾肋下4cm。血常規(guī): Hb: 65g/L，WBC: 55×109 /L，PLT: 22×109 /L 。
病例2：男性，25 歲。主訴：牙齦腫脹出血2周。 現(xiàn)病史: 2周前出現(xiàn)牙齦腫脹，間斷出血，伴有低熱、乏力�？诜䦶�(fù)方新諾明及甲硝唑治療5天，癥狀無(wú)緩解。 皮膚、粘膜蒼白。查體：雙下肢散在針尖大小淤點(diǎn)，牙齦廣泛增生、腫脹充血，胸骨有壓痛，肝肋下2cm, 脾肋下3cm。血常規(guī): Hb: 71g/L，WBC: 82×109 /L，PLT: 27×109 /L。
★定義：白血�。╨eukemia)是一類起源于造血（或淋巴)干細(xì)胞惡性疾病。白血病細(xì)胞失去分化成熟的能力，在骨髓和其他造血組織中大量增生積聚，并浸潤(rùn)其他器官和組織，而正常造血受抑制。根據(jù)白血病細(xì)胞的成熟程度和自然病程，白血病可分為急性和慢性兩大類。
△[白血病的病理生理學(xué)]
[發(fā)病情況]
白血病年發(fā)病率為2.76/10萬(wàn)。在兒童及35歲以下成人中則居第1位。男性發(fā)病率略高于女性(41.181:1)。成人急性白血病中以急粒白血病最多見。兒童中以急淋白血病較多見。
[病因和發(fā)病機(jī)制]
病因尚不完全清楚，其中病毒可能是主要因素。
一、病毒：C型RNA病毒
二、放射：一次大劑量或多次小劑量照射均可引起白血病。
三、化學(xué)因素：多種化學(xué)物質(zhì)可誘發(fā)白血病如苯、烷化劑、乙雙嗎淋。
四、遺傳因素
五、細(xì)胞遺傳學(xué)：某些染色體的異常與白血病的發(fā)生直接有關(guān)。
六、其他血液病：某些血液病最終可能發(fā)展為急性白血病。
第二節(jié) 急性白血病
[分類]
一、FAB分類：從治療方法和預(yù)后的估計(jì)出發(fā)，急性白血病可分為急淋(急性淋巴細(xì)胞白血病)及急非淋（急性非淋巴細(xì)胞白血病)兩大類。1976年法英美三國(guó)協(xié)作組長(zhǎng)（FAB協(xié)作組)制訂了急性白血病分型診斷標(biāo)準(zhǔn)，已為世界各國(guó)采用。
急性非淋巴細(xì)胞分8型
1．急性髓細(xì)胞白血病微分化型(M0)
2．急性粒細(xì)胞白血病未分化型（MI)
3．急性粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2)
4．急性早幼粒細(xì)胞白血病（M3)
5．急性粒-單核細(xì)胞白血�。∕4)
6．急性單核細(xì)胞白血病（M5)
7．紅白血病（M6)
8．急性巨核細(xì)胞白血病（M7)
急性淋巴細(xì)胞白血病，共分3型如下：L1、L2、L3
※二、MIC分型
※三、WHO分型
★[臨床表現(xiàn)]
起病急緩不一。
一、貧血：貧血往往是首起表現(xiàn)，呈進(jìn)行性發(fā)展。
二、發(fā)熱：半數(shù)的病人以發(fā)熱為早期表現(xiàn)。感染可發(fā)生在各個(gè)部位，以口腔炎、牙齦炎、咽喉炎最常見，肺部感染，肛周炎、肛旁膿腫亦常見。
三、出血：急性白血病以出血為早期表現(xiàn)者近40%。出血可發(fā)生在全身各部，以皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻衄出血，月經(jīng)過多，陰道流血為多見。急性早幼粒白血病易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)而出現(xiàn)全身廣泛出血。
四、器官和組織浸潤(rùn)的表現(xiàn)：
（一)淋巴結(jié)和肝脾腫大 急淋白血病較多見。
（二)骨骼和關(guān)節(jié)疼痛
（三)眼部 綠色瘤，以眼眶部位最常見。
（四)口腔和皮膚 可使牙齦增生、腫脹及皮膚損害，尤多見于急單和急性粒。
（五)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血�。–NS-L)化療藥物難以通地血腦屏障，常發(fā)生在緩解期，以急淋最常見。
（六)睪丸 睪丸受浸潤(rùn)，出現(xiàn)無(wú)痛性腫大，多為一側(cè)性。
△[實(shí)驗(yàn)室檢查]
一、血象 大多數(shù)病人白細(xì)胞增多，疾病晚期增多更顯著，也有不少病人的白細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常水平或減少，稱為白細(xì)胞不增多性白血病。分類檢查可見相當(dāng)數(shù)量的原始和早幼細(xì)胞，一般占30%-90%，甚至可高達(dá)95%以上，白血病病人有不同程度的貧血，約50%的病人血小板低于60×109/L。
二、骨髓象：約大多數(shù)病例骨髓象有核細(xì)胞顯著增多，主要是白血病性的原始細(xì)胞，一般占非紅系細(xì)胞的305-90%。“裂孔”現(xiàn)象。正常的幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞減少。
三、細(xì)胞化學(xué)：表6-9-1（575頁(yè))
四、免疫學(xué)檢查：表6-9-1（575頁(yè))
五、染色體改變：t(15;17)只見於M3。
六、粒-單核系祖細(xì)胞(CFU-GM)培養(yǎng)：集落不生成，集簇?cái)?shù)目增多；緩解時(shí)集落又恢復(fù)生長(zhǎng)。
七、血液生化改變：血清尿酸濃度增高。
出現(xiàn)中樞神經(jīng)白血病時(shí)，腦脊液白細(xì)胞數(shù)增多(>0.01×109/L)，蛋白質(zhì)增多(>450mg/L)，涂片中可找到白血病細(xì)胞。
★[診斷和鑒別診斷]
一、骨髓增生異常綜合征：骨髓中原始細(xì)胞不超過20％。
三、巨幼細(xì)胞貧血
五、急性顆粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期
★[治療]
一、支持療法
(一)防治感染
(二)糾正貧血
(三)控制出血
(四)尿酸性腎病防治
二、化學(xué)治療
(一)化學(xué)治療的策略：迅速，盡快地殺滅白血病細(xì)胞，使機(jī)體正常造血恢復(fù)，達(dá)到完全緩解。所謂完全緩解，即白血病的癥狀和體征消失，血象和骨髓象基本正常，血片雖一般找不到白血病細(xì)胞，骨髓中原始細(xì)胞<5％。
目前多采用聯(lián)合化療，分誘導(dǎo)緩解和鞏固強(qiáng)化二個(gè)階段，藥物組合符合以下各條件：①作用于細(xì)胞周期不同階段的藥物：②各藥物間有相互協(xié)同作用：⑧選擇性地殺傷白血病細(xì)胞而對(duì)正常血細(xì)胞則相對(duì)殺傷力較小。務(wù)必急取1-2療程后，患者即進(jìn)入至緩解期。
白血病細(xì)胞增殖周期大致為5天左右，抗白血病藥物有些作用於周期中的特定階段。所以每一療程化療須持續(xù)7—10天。經(jīng)治療達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)時(shí)體內(nèi)仍有相當(dāng)數(shù)量的白血病細(xì)胞，估計(jì)在108-109以下。因此，緩解開始后仍須采用鞏固和強(qiáng)化化療，持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，以便進(jìn)一步消滅殘存白血病細(xì)胞。
(二)急淋白血病具體化療方法：VP方案(長(zhǎng)春新鹼十強(qiáng)的松)、VDP(VP+柔紅霉素)和VDAP(VDP+門冬酰胺酶)。
(三)急非淋白血病具體化療方案：目前常用標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)緩解方案是DA(柔紅霉素+阿可糖胞苷)方案，緩解率可達(dá)8596。
三、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的治療：鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷，顱部放射(2400—3000cGY)。
四、睪丸白血病治療：必須放射治療(總劑量約2000Cgy)，即使一側(cè)睪丸腫大，也須衛(wèi)生資格考試網(wǎng)采用兩側(cè)放射。
※五、造血干細(xì)胞移植：所有急性白血病只要有HLA匹配的同胞供髓者都應(yīng)在第一次緩解期內(nèi)進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。
[預(yù)后]
未經(jīng)治療的急性白血病患者平均生存期僅3個(gè)月左右。預(yù)后因素主要包括年齡、治療前白細(xì)胞、分型、染色體異常等，化療后白血病細(xì)胞下降緩解慢或需較長(zhǎng)時(shí)間化療才能緩解者，預(yù)后較差。
第三節(jié) 慢性粒細(xì)胞白血病
慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒，chronicgranulocytic leukemia)是一種起源于多能干細(xì)胞的腫瘤性增生疾�。浩渑R床特點(diǎn)是粒細(xì)胞顯著增多，脾明顯腫大，絕大數(shù)慢性粒細(xì)胞白血病具有較特異的Ph標(biāo)記染色體，病程較緩慢，大多以急性變而死亡。
★[臨床表現(xiàn)]
中年起病最多見，起病緩慢，早期常無(wú)自覺癥狀。病人可因健康檢查或因其他疾病就醫(yī)時(shí)才發(fā)現(xiàn)血象異�；蚱⒛[大，才被確診。隨著病情發(fā)展，可出現(xiàn)乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)的表現(xiàn)。脾腫大常最為突出體征。白細(xì)胞極度增高時(shí)(例如>200×lO9/L)可發(fā)生“白細(xì)胞淤滯癥”，表現(xiàn)為呼吸窘迫、頭暈、語(yǔ)言不清、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等。
[實(shí)驗(yàn)室檢查]
一、血象：白細(xì)胞數(shù)明顯增高，常超過20×109/L，血片中性粒細(xì)胞顯著增多，以中性中幼，晚幼和桿狀核粒細(xì)胞居多：原始細(xì)胞一般為1％—3％，不超過10％。嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多。
二、骨髓：骨髓增生明顯至極度活躍，以粒細(xì)胞為主，其中中性中幼、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多。原粒細(xì)胞不超過10％。嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多。紅系細(xì)胞相對(duì)減少。巨核細(xì)胞正常或增多，晚期減少。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)活性減低或或陰性反應(yīng)。
※ 三、染色體檢查：90％以上的慢粒病人，其血細(xì)胞中出現(xiàn)Ph染色體一t(9;22)(q34;q11)，bcr/abl融合基因，進(jìn)而產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì) P210。
四、血液生化；血清及尿酸濃度增高，主要化療后大量白細(xì)胞破壞所致。
★[診斷和鑒別診斷]
一、其他原因引起的脾腫大：血吸蟲病肝病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進(jìn)等均有脾大。
二、類白血病反應(yīng)：類白血病反應(yīng)常并發(fā)于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等疾病，但白細(xì)胞數(shù)超過正常數(shù)值但很少>50×109/L。有各自的病因和臨床表現(xiàn)。NAP反應(yīng)強(qiáng)陽(yáng)性。
三、骨髓纖維化：但骨髓纖維化白細(xì)胞數(shù)一般比慢粒少；多不超過30×109/L，幼紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)于血中，紅細(xì)胞形態(tài)異常，特別是淚滴狀紅細(xì)胞易見。Ph染色體陰性。
[病程演變]
慢粒的整個(gè)病程�？煞譃�3期：慢性期(穩(wěn)定期)、加速期(增殖期)和急性變期。慢粒慢性期可持續(xù)1—4年，即進(jìn)入加速期；此時(shí)病人常有發(fā)熱、虛弱、體重下降，脾迅速腫大，胸骨和骨骼疼痛，逐漸出現(xiàn)貧血和出血。實(shí)驗(yàn)室檢查有以下1項(xiàng)或幾項(xiàng)改變：①血或骨髓原始細(xì)胞>10％；②外周血嗜堿粒細(xì)胞>20％；⑧不明原因的血小板進(jìn)行性減少或增高；④除Ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常；⑤�！獑魏私M細(xì)胞(CFU-GM)培養(yǎng)，出現(xiàn)增殖的分化異常，細(xì)胞簇增加而集落減少。急性變期，臨床表現(xiàn)與急性白血病類似。急性變預(yù)后極差，往往在數(shù)月內(nèi)死亡。
★[治療]
化療不能改善慢�；颊咧袛�(shù)存活期，雖可使大多數(shù)慢粒趨向穩(wěn)定，異基因骨髓移植是當(dāng)前使慢粒取得痊愈的唯一有希望的療法。
一、化學(xué)治療
羥基脲：作用迅速，全持續(xù)時(shí)間短。需長(zhǎng)期維持治療。用藥期間需經(jīng)常檢查血象，用以調(diào)節(jié)藥物劑量。因而當(dāng)前均以羥基脲作為首選藥物。
二、α干擾素：長(zhǎng)期足量療后約1/3的病人Ph染色體減少，劑量為3×106-5×106u/d。肌肉或皮下注射，每周2—3次，應(yīng)用數(shù)月。應(yīng)爭(zhēng)取在慢粒慢性期用。干擾素效果較好，急變后療效很差。
※三、造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)在慢粒白血病慢性期緩解后盡早進(jìn)行。其3-5年無(wú)病存活率為60%，復(fù)發(fā)率只20％。
四、白細(xì)胞分離：主要用于白細(xì)胞淤滯癥。
※ 五、基因靶向治療：STI571
六、慢粒急變的治療：慢粒急性變可按急性白血病經(jīng)療方法治療。
[預(yù)后]
慢粒白血病化療后中數(shù)生存期約39-47個(gè)月。預(yù)后有關(guān)因素有：①脾大小；②血中原粒細(xì)胞數(shù)；⑧嗜酸粒細(xì)胞數(shù)。所謂Ph陰性醫(yī)學(xué)全在線者預(yù)后較差。
第四節(jié) 慢性淋巴細(xì)胞白血病
★[臨床表現(xiàn)]
90％的病人在50歲以上發(fā)病，起病十分緩慢，早期癥狀可能有乏力疲倦，淋巴結(jié)腫大常首先引起病人注意，以頸部、腋部、腹股溝等處淋巴結(jié)腫大為主。50％-70％病人有輕至中度脾腫大。晚期病人可出現(xiàn)貧血、血小板減少、皮膚粘膜紫癜。
[實(shí)驗(yàn)室檢查]
一、血象：持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多，多至15×109-100×109/L之間，淋巴細(xì)胞占60%—70％，以小淋巴細(xì)胞增多為主。
二、骨髓涂片：有核細(xì)胞增生活躍，紅系、粒系及巨核系細(xì)胞均見減少。
三、免疫學(xué)檢查：慢淋白血病細(xì)胞表面標(biāo)志具有單克隆性。絕大多數(shù)為B細(xì)胞性，T細(xì)胞性極少。
四、細(xì)胞遺傳學(xué)：約50％慢淋白血病染色體出現(xiàn)異常，其中以12、 14號(hào)染色體體常多見。
[臨床分期]
國(guó)際上對(duì)慢淋白血病分以下3期：表6—9-5(585頁(yè))
[診斷和鑒別診斷]
結(jié)合臨床表現(xiàn)，血片及骨髓涂片中小淋巴細(xì)胞持續(xù)增多，細(xì)胞具有單克隆性，并有免疫學(xué)表面標(biāo)志，骨髓活檢有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，可以肯定診斷，但尚需與下列疾病進(jìn)行鑒別：①病毒感染也引起淋巴增多：②淋巴瘤轉(zhuǎn)化為淋巴細(xì)胞白血病；⑧幼淋巴細(xì)胞白血病，血和骨髓涂片上有較多的帶核仁的幼淋巴細(xì)胞。
★[治療]
根據(jù)臨床分期和病人全身情況而定。
一、化學(xué)治療：一般1期病人無(wú)需治療，2及3期病人應(yīng)予化學(xué)治療。最常用的藥物為苯丁酸氮芥。
二、放射治療：目前僅用於因淋巴大發(fā)生壓迫癥狀者。
三、并發(fā)癥治療
[小結(jié)]
本次課講授是白血病的病因，分型，臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷與鑒別診斷，治療原則及預(yù)后。重點(diǎn)是臨床表現(xiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)，鑒別診斷及治療原則，難點(diǎn)是各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其是骨髓檢查。新進(jìn)展是急性白血病分型進(jìn)展和造血干細(xì)胞移植。
[參考文獻(xiàn)]
1．丁訓(xùn)杰主編：實(shí)用血液病學(xué)
2．艾輝勝主編：現(xiàn)代白血病學(xué)
[復(fù)習(xí)思考題]
1．急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么?
2．慢性粒細(xì)胞性白血病應(yīng)與哪些疾病鑒別?
3．慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療原則。
