| 公開(kāi)(公告)號(hào) | CN1639149A |
| 公開(kāi)(公告)日 | 2005.07.13 |
| 申請(qǐng)(專(zhuān)利)號(hào) | CN02820899.4 |
| 申請(qǐng)日期 | 2002.10.03 |
| 專(zhuān)利名稱(chēng) | 制備用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)的取代的雙環(huán)衍生物的方法 |
| 主分類(lèi)號(hào) | C07D401/12 |
| 分類(lèi)號(hào) | C07D401/12;C07F5/02;C07C235/04 |
| 分案原申請(qǐng)?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | 2001.11.30 US 60/334,647 |
| 申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人 | 輝瑞產(chǎn)品公司 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人 | D·H·B·里賓 |
| 地址 | 美國(guó)康涅狄格州 |
| 頒證日 | |
| 國(guó)際申請(qǐng) | PCT/IB2002/004097 2002.10.3 |
| 進(jìn)入國(guó)家日期 | 2004.04.21 |
| 專(zhuān)利代理機(jī)構(gòu) | 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所 |
| 代理人 | 唐偉杰 |
| 國(guó)省代碼 | 美國(guó);US |
| 主權(quán)項(xiàng) | 制備式1化合物及其可藥用鹽、溶劑化物和前藥的方法其中：m是0-3的整數(shù)；p是0-4的整數(shù)；每個(gè)R1和R2獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基可任選與苯環(huán)或C5-C8環(huán)烷基稠合，上述R3基團(tuán)的-(CR1R2)t-部分可任選包括碳-碳雙鍵或三鍵，其中t是2-5的整數(shù)，并且上述R3基團(tuán)，包括上述任選稠合的環(huán)，可任選被1-5個(gè)R8基團(tuán)取代；R4是-C≡C-(CR16R17)tR9、-C＝C-(CR16R17)t-R9、-C≡C-(CR16R17)kR13或-C＝C-(CR16R17)kR13，其中與R9的連接點(diǎn)是經(jīng)由R9基團(tuán)的碳原子，每個(gè)k是1-3的整數(shù)，每個(gè)t是0-5的整數(shù)，且每個(gè)m是0-3的整數(shù)；每個(gè)R5獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-NR1R2、C1-C6烷基、三氟甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、-NR6C(O)R1、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-NR6C(O)NR7R1和-NR6C(O)OR7；每個(gè)R6、R6a和R7獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R6和R7基團(tuán)的烷基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、-NR1R2、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、羥基和C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)連接在氮原子(包括同一氮原子或通過(guò)例如-C(O)或-SO2-彼此連接的鄰近的兩個(gè)單獨(dú)的氮原子)上時(shí)，R6和R7或R6a和R7可一起形成4-10員雜環(huán)，除了與R6、R6a和R7連接的氮原子以外，所述雜環(huán)可包含1-3個(gè)另外的選自N、N(R1)、O和S的雜部分，條件是兩個(gè)O原子、兩個(gè)S原子或O和S原子不直接彼此連接；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氧代基(＝O)、鹵素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、疊氮基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-NR6SO2NR7R1、-NR6C(O)NR1R7、-NR6C(O)OR7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、-SO2NR6R7、-S(O)j(C1-C6烷基)，其中j是0-2的整數(shù)，-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10芳基)、-(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10員雜環(huán)基)、-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中j是0、1或2，q和t分別獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，上述R8基團(tuán)的雜環(huán)基部分的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，上述R8基團(tuán)的烷基、鏈烯基、炔基、芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-NR6OR7、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)和-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)；R9是非芳族單環(huán)、稠合或橋連的雙環(huán)或螺環(huán)，其中所述環(huán)含有3-12個(gè)碳原子，當(dāng)中有0-3個(gè)碳原子可任選被獨(dú)立地選自下列的雜部分替代：N、O、其j是0-2整數(shù)的S(O)j，和-NR1-，條件是：在所述環(huán)內(nèi)，兩個(gè)O原子、兩個(gè)S(O)j部分、O原子和S(O)j部分、N原子和S原子、或N原子和O原子不直接彼此連接，并且其中所述環(huán)的碳原子可任選被1或2個(gè)R8基團(tuán)取代；每個(gè)R11獨(dú)立地選自在R8的定義中提供的取代基，但是R11不是氧代基(＝O)；R12是R6、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R7、-OCO2R6、-S(O)jR6、-S(O)jNR6R7、-NR6R7、-NR6C(O)R7、-NR6SO2R7、-NR6C(O)NR6aR7、-NR6SO2NR6aR7、-NR6CO2R7、CN、-C(O)R6或鹵素，其中j是0-2的整數(shù)；R13是-NR1R14或-OR14，R14是H、R15、-C(O)R15、-SO2R15、-C(O)NR15R7、-SO2NR15R7或-CO2R15；R15是R18、-(CR1R2)t(C6-C10芳基)、-(CR1R2)t(4-10員雜環(huán)基)，其中t是0-5的整數(shù)，所述雜環(huán)基的1或2個(gè)環(huán)碳原子可任選被氧代基(＝O)部分取代，并且上述R15基團(tuán)的芳基和雜環(huán)基部分可任選被1-3個(gè)R8取代基取代；每個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基和-CH2OH，或者R16和R17一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R18是C1-C6烷基，其中沒(méi)有與N或O原子或S(O)j鍵合的每個(gè)碳可任選被R12取代，其中j是0-2的整數(shù)；并且其中包含CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)的沒(méi)有連接在鹵素、SO或SO2基團(tuán)或N、O或S原子上的任何上述取代基可任選被選自羥基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-NR1R2的基團(tuán)取代，所述方法包括將式2化合物其中X是鹵化物，且R1、R3、R5、R11、m和p如式1中所定義，與式H-C≡C-(CR16R17)tR9、M-C＝C-(CR16R17)t-R9、H-C≡C-(CR16R17)kR13或M-C＝C-(CR16R17)kR13化合物反應(yīng)，其中與R9的連接點(diǎn)是經(jīng)由R9基團(tuán)的碳原子，每個(gè)k是1-3的整數(shù)，每個(gè)t是0-5的整數(shù)，且每個(gè)m是0-3的整數(shù)，其中M選自H、B(R19)2、Al(R20)2、Sn(R21)3、MgW或ZnW，其中R19選自9-BBN、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R20選自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基和鹵素，其中R21是C1-C10烷基，并且其中W是Cl、Br或I，其中所述反應(yīng)是在鈀催化劑、配體、堿和任選的添加劑存在下進(jìn)行的。 |
| 摘要 | 本發(fā)明涉及制備式(1)化合物及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物的方法，其中R1、R3、R4、R5、R11、m和p如本文所定義。式(1)化合物可用于通過(guò)施用藥物組合物來(lái)在哺乳動(dòng)物中治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)。 |
| 國(guó)際公布 | WO2003/045939 英 2003.6.5 |
