藥物性肝病（drug induced liver disease)簡稱藥肝，是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害�？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁淤積、細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。
藥肝的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗、肝活活檢以及停藥的效應(yīng)作出綜合診斷。診斷藥肝前應(yīng)了解：①用藥史：任何一例肝病患者均必須詢問發(fā)病前3個月內(nèi)服過的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的其他藥物。②原來有無肝病，有無病毒性肝炎和其他原因肝病的證據(jù)；③原發(fā)病是否有可能累及肝臟；④以往有無藥物過敏史或過敏性疾病史，除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的過敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性粒細胞增多對診斷藥肝是十分重要的。診斷藥肝時應(yīng)與以下疾病作鑒別診斷：病毒性肝炎、全身性細菌感染、術(shù)后肝內(nèi)汁淤積、膽總管炎伴/或急性胰腺炎、膽管損害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能惡化。
藥物過敏反應(yīng)所致的肝病診斷標準為：①服藥開始后1～4周，出現(xiàn)肝功能障礙；②首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等；③發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升（達6%以上)或白細胞增加；④藥物敏感試驗（淋巴細胞培養(yǎng)試驗、皮膚試驗)為陽性；⑤偶然再次用藥時可再引起肝病。具具①④或①⑤者可以確診；具①②或①③者可以擬診。在疾病早期進行肝活檢有助于鑒別病變類型和了解損程度。
停用致藥肝或有可能引起藥肝的藥物，是最重要的治療。適當休息，加強營養(yǎng)，支持療法，給予高蛋白，高糖低脂飲食，補充維生素C、B和E。應(yīng)用還原型谷胱甘肽以補充肝內(nèi)SH基因，有利于藥物的生物轉(zhuǎn)化。
淤膽者可試用苯巴比妥，有利于肝細胞內(nèi)運載蛋白Y和X的生成，使間接膽紅素轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，改善膽紅素代謝，嚴重淤膽病人可服消膽胺30mg早晚各1次，減少膽酸和藥物在胃腸道的再吸收，也可短程使用糖皮質(zhì)激素和強力寧（80～100ml加入葡萄糖液中青島滴，每日1次)。試用血量子療法，每周2次，1～2月，對個別頑固性淤膽有退黃作用。
晚近認為5-腺苷-L-蛋氨酸，又稱腺苷蛋氨酸（Ademetionine,SAMe)是一種治療肝內(nèi)膽汁郁積的瓣藥。動物實驗發(fā)現(xiàn)該藥能阻止并逆轉(zhuǎn)由乙塊雌二醇、α-異硫氰酸萘酯和氯丙嗪引起的淤膽，臨床試驗(雙盲多中心及Meta-分析)結(jié)果證實該藥對各種原因引起的肝內(nèi)液膽病的在緩解搔癢，提高生活質(zhì)量和改善生化指標，使其正常化方面有明顯療效，而無副作用。用藥方法：1～2g/d靜滴2周，以后改為1.6g/d分2次口服，到癥狀及生化指標改善，一般為4～8周。
SAMe是在SAMe合成酶作用下，由蛋氨酸與ATP生成的化合物，在轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基作用中起重要作用。通過轉(zhuǎn)甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，由于磷脂/膽固醇比例增加，使膜流動性增加并增加K+，Na+-ATP酶活性，回憶膽酸的轉(zhuǎn)動。同時通過轉(zhuǎn)硫基作用，增加生成細胞內(nèi)主要介毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加直細胞的介毒作用和對自由基的保護作用，生成的�；撬�可與膽酸結(jié)合，增加其可溶性，故SAMe對肝內(nèi)膽汁淤積有一定的防治作用。肝損傷時，SAMe合成酶活性下降，內(nèi)源性SAMe生成減少，故SAMe作業(yè)藥物補充其不足，能直到防治作用。
過量撲熱息痛引起的肝損傷，可給予N-乙酰半胱氨酸（N-AC)。這是半胱氨酸的前體，在藥物攝入后24小時時內(nèi)插胃管洗胃后，給予N-Ac140mg/kg(口服或從胃管注入)，以后每4小時一次，70mg/kg，共72小時。
重癥患者導(dǎo)致肝功能衰竭或重度膽汁淤積，進展到肝硬化時，應(yīng)考慮作肝移植。
藥物在肝臟內(nèi)進行代謝，通過肝細胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶（簡稱藥酶，包括細胞色素P-450，單氧化酶，細胞色素C還原酶等)以及胞漿中的輔酶Ⅱ（還原型NADPH)，經(jīng)過氧化或還原或水解形成相應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物（第Ⅰ相反應(yīng))，再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結(jié)合（第Ⅱ相反應(yīng)，即藥物的生物轉(zhuǎn)化)，形成水溶性的最終產(chǎn)物，排出體外。最終代謝產(chǎn)物的分子量大于200的經(jīng)膽系從腸道排出，其余的則經(jīng)腎臟泌出。
藥物引起肝臟損傷的機制可能為：①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用，這類藥肝可以預(yù)知；②機體對藥物的過敏反應(yīng)或?qū)λ幬锾禺愘|(zhì)反應(yīng)（idiosyncracy)生成的中間代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)。是機體對藥物及代謝產(chǎn)物或?qū)λ幬锛按x產(chǎn)物與肝內(nèi)大分子共價結(jié)合的復(fù)合物產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。這類藥肝是不可預(yù)知的。
藥肝的發(fā)病機制可通過改變肝細胞膜的物理特性（粘滯度)和化學特性（膽固醇/磷脂化)，抑制細胞膜上的K+，Na+-ATP酶、干擾肝細胞的攝取過程、破壞細胞骨架功能、在膽汁中形成不可溶性的復(fù)合物等途徑直接導(dǎo)致肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，與關(guān)鍵分子共價結(jié)合，干擾特殊代謝途徑或結(jié)構(gòu)過程，間接地引起肝損傷。
其病理分類見表1。
�。ㄒ�)肝細胞變性、壞死 肝細胞損害是藥肝的主要表現(xiàn)。主要由毒性中間代謝產(chǎn)物引起。藥酶的化學反應(yīng)激活了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的藥物，形成親電子的中間代謝產(chǎn)物，這些強大的烷基化、芳基化和酰基化物質(zhì)與肝細胞內(nèi)與生命有關(guān)的大分子（DNA、RNA)共介結(jié)合引起肝細胞壞死。另一途徑是由P450氧化反應(yīng)產(chǎn)生的自由基，與細胞膜上的蛋白質(zhì)或非飽和脂肪酸共價結(jié)合，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物引起細胞膜損傷，以上兩條途徑引起Ca2+自穩(wěn)機制的破壞，膜泵衰竭，線粒體功能抑制，細胞骨架的破壞，最終導(dǎo)致細胞死亡。壞死絕大部分發(fā)生在肝小葉第三區(qū)（Zone 3)，是由于該區(qū)的藥酶濃度最高需而肝竇內(nèi)血氧含量最低。藥物如四氯化碳、年熱息痛、氟烷主要引起第三區(qū)（即小葉中心性)壞死，伴有散在的脂肪變性，但炎癥反應(yīng)少見。藥物如阿斯匹林、NSAIDs、噻嗪類利尿劑、煙酸、安妥明、吉非貝齊（降血脂藥)、苯甲異惡唑青霉素、磺胺類、利福平、酮康唑、5-Fu、齊多夫定（抗病毒藥)、異煙肼、甲基多巴可引起與病毒性肝炎相似的彌漫性肝實質(zhì)損傷，包括肝細胞由點狀壞死到門脈周圍或橋樣壞死或多小葉壞死，門脈及門脈周圍單個核細胞的浸潤，而抗癲癇藥丙戊酸和靜脈用四環(huán)素可引起廣泛的肝細胞內(nèi)微脂肪沉積以及肝功能衰竭，與Reye綜合片及妊娠脂肪肝所見相同。
（二)肝內(nèi)淤膽 是肝細胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產(chǎn)物的破壞，不能將膽汁排出細胞小（小葉內(nèi)淤膽，intralobular cholestasis)或由于刖小管內(nèi)膽汁流速減慢以及免疫反應(yīng)引起小葉間膽管進行性的破壞和減少，膽汁在肝內(nèi)聚集（小葉間淤膽，intralobular cholestasis)的結(jié)果。病理上可分為三型。①毛膽管型（Canalicular)：又稱單純淤膽型。光鏡下肝小葉結(jié)構(gòu)正常，僅小葉中央淤膽（肝細胞內(nèi)膽色素沉著，毛細膽管膽栓)。小葉內(nèi)淤膽的發(fā)生機理為通過抑制Na+，K+-ATP酶活性引起膽鹽非依賴性膽汁流的持續(xù)性下降（雌激素類)，肝竇狀隙膜脂質(zhì)流動性降低（S-腺甙甲硫氨酸)，細胞間質(zhì)緊密連接處通透性增加，導(dǎo)致膽汁水份外滲，膽汁變稠，肝細胞骨架受到破壞，毛膽管旁微絲的收縮功能衰竭等。引起這類變化的藥物主要是C-17烴基睪酮，還有n-19-去甲-17α-乙基睪丸酮、甲基睪丸酮、諾龍、甲地孕酮、羥甲雄烷吡唑、達那唑等、環(huán)孢素A通過抑制微泡轉(zhuǎn)運也引起此類淤膽，口服避孕藥由于激素含量的減少已很少引起淤明。②肝毛膽管型（Hepato-canalicular)：以淤膽為主伴輕度肝細胞損害。光鏡下毛細膽管、肝細胞、枯氏細胞內(nèi)膽汁淤膽，以小葉中央為主，伴明顯的細胞反應(yīng)（少量單個核細胞浸潤，以嗜酸性細胞浸潤為主)，肝細胞有羽毛狀變性，氣球樣變，灶性壞死，輕度常有免疫性肝損傷，過敏反應(yīng)與藥物毒性作用重疊，代表性藥物為氯丙嗪，氯丙嗪是陽離子去垢劑，加上腸桿循環(huán)，它及其代謝產(chǎn)物在膽汁中濃度較高，通過降低膜的流動性，抑制Na+-K+-ATP酶、降低膽流、藥物可插入細胞膜，改變細胞膜雙層膜脂結(jié)構(gòu)，還可破壞細胞骨架引起毛膽管擴張和憩室形成。氯丙嗪的直接肝毒性，與其生成的自由基有在。引起膽淤的其他藥物有吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥、紅毒素、卡馬西平、賽庚啶、甲苯碘丁脲（D860)、開博通、苯妥英鈉、SMZ-TMP、柳氮磺胺吡啶（SASP)、丙米嗪、苯丙咪唑、有機砷等，上述二型解剖上均屬于小葉內(nèi)淤膽。③膽管型：又稱為小葉間淤膽，膽管和毛細管內(nèi)充滿高密度濃縮的膽栓（為膽紅素與藥物代謝產(chǎn)物的復(fù)合物)而無周圍炎癥表現(xiàn)。苯惡希芬屬這類藥，由于引起腎功能衰竭，已禁用。
�。ㄈ�)混合型 病理以肝實質(zhì)損害為主伴輕度淤膽，還可瘵有肝外表現(xiàn)如發(fā)熱，皮疹、淋巴結(jié)腫大、心肌炎、間質(zhì)性腎炎等。此類變化大多是機體對藥物過敏，由免疫機制引起，常見藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、呋喃妥英，在過敏反應(yīng)性肝損害中，藥物以半抗原復(fù)合物的形式獲得抗原性，致敏T細胞，產(chǎn)生T殺傷細胞和抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒（ADCC)作用，也可能是帶有親電子基工自由基的代謝產(chǎn)物與肝細胞的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成新抗原，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
�。ㄋ�)慢性肝炎 引起慢性肝炎的藥物已證實有雙醋酚�。ǔ霈F(xiàn)肝損后繼續(xù)使用，可進展到肝硬化)、甲基多巴、呋喃坦啶、丹曲林（骨骼松弛藥)、異煙肼、丙硫氧嘧啶、磺胺、氟烷、組織學變化與自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括門脈周圍單個核細胞浸潤，伴六脈周圍、橋樣及多小葉壞死。
此外在病理上藥肝還包括下列少見的肝損害：①血管病變：肝竇擴張和肝性紫癜、肝靜脈和門靜脈阻塞（性激素)；②硬化性膽管炎（肝動脈內(nèi)灌注細胞毒藥物如5-氟脫拉尿苷FUDR)；③誘發(fā)肝腫瘤（性激素、達那唑)。
【臨床表現(xiàn)】 返回
藥肝的臨床表現(xiàn)之一，與損肝藥物的種類及引起肝病的機理不同有關(guān)。根據(jù)臨床特征可以分為急性和慢性兩類。急性肝細胞損害中，急性藥物性肝炎最為多見，以肝細胞壞死為主時，臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎，常有發(fā)熱、乏力、納差、黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高（正常2～30倍)，ALP和白蛋白受影響較小，高膽紅素血癥和凝血酶原時間處長與肝損嚴重度相關(guān)。病情較輕者，停藥后短期能恢復(fù)（數(shù)周至數(shù)月)，重者發(fā)生肝功能衰竭，出現(xiàn)進行性黃疸、出血傾向和肝性腦病，常發(fā)生死亡。
以過敏反應(yīng)為主的急性藥肝，常有發(fā)熱、皮疹、黃疸、淋巴結(jié)腫大，伴血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和ALP中度升高，藥物接觸史常較短（4周以內(nèi))。
以膽汁淤積為主的藥肝，其臨床與實驗室表現(xiàn)與肝內(nèi)淤膽、肝外膽道梗阻、急性膽管炎相似，有發(fā)熱、黃疸、上腹痛、搔癢、右上腹壓痛及肝腫大伴血清轉(zhuǎn)氨酶較度升高、ALP明顯升高（2～10倍)，結(jié)合膽紅素明顯升高（34～500μmol/L)，膽鹽，脂蛋白X、GGT及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性。一般于停藥后3月～3年恢復(fù)，少數(shù)出現(xiàn)膽管消失伴慢性進展性過程。偶而膽管損害為不可逆，進展為肝硬化。
藥物引起的慢性肝炎與自身免疫慢性肝炎的臨床表現(xiàn)相似，可以輕到無癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。生化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，有血清轉(zhuǎn)氨酶、G-GT的升高，進展型導(dǎo)致肝硬化伴低蛋白血癥及凝血功能障礙。
絕大多數(shù)病人停藥后可恢復(fù)，發(fā)生臨床和組織學的改善，快的僅需幾周，慢的需幾年。少數(shù)發(fā)生嚴重和廣泛的肝損傷，引起暴發(fā)性肝功能衰竭或進展為肝硬化，如不進行肝移植，將發(fā)生死亡。
